Περιεχόμενο
- Τι είναι το Amyloid-Beta;
- Καταστροφή συνάψεων
- Actin και Cofilin
- Στόχοι ναρκωτικών
- Εναλλακτικές θεωρίες
Ενώ πολλές ερωτήσεις παραμένουν αναπάντητες, η υπόθεση του αμυλοειδούς καταρράκτη προτείνει ότι η υπερβολική συσσώρευση ενός πεπτιδίου που ονομάζεται αμυλοειδές-βήτα είναι το βασικό συμβάν στη νόσο του Αλτσχάιμερ: Αυτή η συσσώρευση πυροδοτεί μια σειρά γεγονότων που οδηγούν στο θάνατο των εγκεφαλικών κυττάρων και τελικά, Η ασθένεια Αλτσχάϊμερ.
Τι είναι το Amyloid-Beta;
Το αμυλοειδές-βήτα, που ονομάζεται επίσης βήτα-αμυλοειδές, σχηματίζεται από μια μεγάλη πρωτεΐνη που ονομάζεται πρόδρομη πρωτεΐνη αμυλοειδούς (ΑΡΡ). Οι ερευνητές δεν γνωρίζουν ακριβώς τη λειτουργία της APP, αλλά μπορεί να επηρεάσει τη δραστηριότητα των εγκεφαλικών κυττάρων.
Ειδικά ένζυμα (που ονομάζονται εκκριτάση) κόβουν αυτήν την πρωτεΐνη σε συγκεκριμένες θέσεις και ένα από τα προϊόντα αυτής της "διάσπασης" είναι το πεπτίδιο αμυλοειδούς-βήτα.
Αυτά τα πεπτίδια αμυλοειδούς βήτα συγκεντρώνονται σε αυτό που ονομάζεται ολιγομερή και σύμφωνα με την υπόθεση του αμυλοειδούς καταρράκτη, αυτά τα ολιγομερή είναι τοξικά για τα εγκεφαλικά κύτταρα, προκαλώντας τα πολύ πρώιμα γνωστικά προβλήματα στη νόσο του Αλτσχάιμερ.
Αργότερα, αυτά τα ολιγομερή σχηματίζουν τις πλάκες που είναι χαρακτηριστικές της νόσου του Αλτσχάιμερ, αλλά είναι τα ολιγομερή - σε αντίθεση με τις πλάκες - που είναι οι πραγματικοί τοξικοί παράγοντες.
Καταστροφή συνάψεων
Στην πραγματικότητα, η έρευνα δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Επιστήμη το 2013 διαπίστωσε ότι το αμυλοειδές βήτα αρχίζει να καταστρέφει συνάψεις προτού συσσωρευτεί σε πλάκες που οδηγούν σε θάνατο νευρικών κυττάρων.
Χρησιμοποιώντας γενετικά τροποποιημένα ποντίκια, οι ερευνητές εντόπισαν μια νέα πρωτεΐνη, που ονομάζεται PirB σε ποντίκια και LilrB2 σε ανθρώπους, προσελκύει συστάδες αμυλοειδούς-β και ξεκινά μια σειρά βιοχημικών δραστηριοτήτων που έχουν ως αποτέλεσμα την καταστροφή συνάψεων.
Τα ποντίκια χωρίς PirB ήταν ανθεκτικά στη διάσπαση της μνήμης και στην απώλεια συνάψεων που σχετίζονται με τη νόσο του Alzheimer.
Actin και Cofilin
Επιπλέον, η έρευνα επισήμανε ένα άλλο ένζυμο, την κοφιλίνη και η αλληλεπίδρασή του με την πρωτεΐνη ακτίνη μπορεί να είναι το κλειδί για την κατανόηση της μείωσης της μνήμης στη νόσο του Αλτσχάιμερ.
Η ακτίνη είναι μια πρωτεΐνη που είναι απαραίτητη για τη διατήρηση της συναπτικής δομής. Η Κοφιλίνη διασπά την ακτίνη.
Όταν το αμυλοειδές-βήτα συνδέεται με το PirB, η δραστηριότητα της κοφιλίνης αυξάνεται, με αποτέλεσμα την καταστροφή της ακτίνης και την επιδείνωση των συνάψεων που οδηγούν σε απώλεια μνήμης.
Στόχοι ναρκωτικών
Η υπόθεση του αμυλοειδούς βήτα ήταν καθοριστική για την ανάπτυξη φαρμάκων για την πρόληψη και τη θεραπεία της νόσου του Alzheimer. Ωστόσο, μέχρι σήμερα, οι φαρμακευτικές εταιρείες δεν είχαν μεγάλη επιτυχία με αυτό.
Σολανζουμάμ
Το 2016, η Eli Lilly σταμάτησε τις δοκιμές για το φάρμακο Alaneheimer solanezumab αφού οι ασθενείς που το έκαναν δεν έδειξαν σημάδια βελτίωσης σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Το φάρμακο, που έχει σχεδιαστεί για να μειώσει τη συσσώρευση αμυλοειδών πλακών στον εγκέφαλο, μελετήθηκε σε 2.129 ασθενείς που είχαν διαγνωστεί με ήπια άνοια λόγω του Αλτσχάιμερ που συμμετείχε στη πολυεθνική δοκιμή EXPEDITION3.
Ενώ η έρευνα δείχνει ότι το solanezumab ήταν αποτελεσματικό στη διάσπαση πλάκες αμυλοειδούς-βήτα, το φάρμακο δεν είχε αντίκτυπο στη γνωστική λειτουργία.
Verubecestat
Το 2017, η Merck διέκοψε τις δοκιμές για τη φαρμακευτική ουσία του Alzheimer verubecestat, έναν αναστολέα βήτα-αμυλοειδούς πρόδρομου πρωτεϊνικού ενζύμου 1 (BACE).
Σε μια μελέτη 1.958 ασθενών με κλινική διάγνωση της ήπιας έως μέτριας νόσου του Αλτσχάιμερ, το φάρμακο βρέθηκε να μειώνει τα επίπεδα βήτα-αμυλοειδούς στο εγκεφαλικό-νωτιαίο υγρό, αλλά δεν επηρέασε τη μνήμη ή τη γνωστική λειτουργία.
Η δοκιμή σταμάτησε νωρίς λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας και ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως εξάνθημα, πτώσεις και τραυματισμοί, διαταραχή ύπνου, αυτοκτονικός ιδεασμός, απώλεια βάρους και αλλαγή χρώματος μαλλιών.
Εναλλακτικές θεωρίες
Ενώ υπάρχουν αρκετές ενδείξεις που υποστηρίζουν την υπόθεση του αμυλοειδούς καταρράκτη, υπάρχουν επίσης πολλές προκλήσεις σε αυτό. Πρώτον, το αμυλοειδές βήτα που συσσωρεύεται στις πλάκες εμφανίζεται στην κανονική γήρανση, καθώς και στη νόσο του Αλτσχάιμερ.
Για μια άλλη, οι εναποθέσεις μιας άλλης πρωτεΐνης που ονομάζεται tau σχηματίζουν σύγχυση που συσχετίζονται καλύτερα με γνωστικά προβλήματα στη νόσο του Αλτσχάιμερ από ό, τι οι πλάκες.
Τέλος, υπάρχουν και άλλες εναλλακτικές θεωρίες, όπως η υπόθεση των μιτοχονδρίων καταρράκτη, που έχουν προταθεί ως εξηγήσεις για το τι προκαλεί τη νόσο του Αλτσχάιμερ.