Περιεχόμενο
- Πώς ο HIV εμποδίζει την ανάπτυξη εμβολίων
- Εμπόδια στην υπερνίκηση
- Διεγείρει ευρέως ουδετεροποιητικά αντισώματα
- Αποκατάσταση της Ανοσοποιητικής Ακεραιότητας
- Κλοτσιές και δολοφονίες λανθάνοντος HIV
Κατά κάποιο τρόπο, είναι μια δίκαιη εκτίμηση, δεδομένου ότι δεν έχουμε ακόμη δει έναν βιώσιμο υποψήφιο εμβολίου. Από την άλλη πλευρά, οι επιστήμονες έχουν κάνει τεράστια βήματα τα τελευταία χρόνια, αποκτώντας μεγαλύτερη εικόνα για την περίπλοκη δυναμική της μόλυνσης από τον ιό HIV και την ανταπόκριση του οργανισμού σε μια τέτοια μόλυνση. Τόσο εντυπωσιακές είναι αυτές οι εξελίξεις που ορισμένοι πιστεύουν τώρα ότι ένα εμβόλιο μπορεί να είναι δυνατό μέσα στα επόμενα 15 χρόνια (μεταξύ αυτών, βραβευμένος με Νόμπελ και συν-ανακάλυψη του HIV Françoise Barré-Sinoussi).
Το κατά πόσον ένα τέτοιο εμβόλιο θα είναι προσιτό, ασφαλές και εύκολο στη χορήγηση και τη διανομή σε έναν παγκόσμιο πληθυσμό δεν έχει ακόμη φανεί. Αλλά αυτό που γνωρίζουμε σίγουρα είναι ότι ορισμένα βασικά εμπόδια θα πρέπει να επιλυθούν εάν κάποιος τέτοιος υποψήφιος θα προχωρήσει ποτέ πέρα από το στάδιο της απόδειξης.
Πώς ο HIV εμποδίζει την ανάπτυξη εμβολίων
Από την πιο θεμελιώδη άποψη, οι προσπάθειες για την ανάπτυξη εμβολίου κατά του HIV παρεμποδίστηκαν από τη γενετική ποικιλομορφία του ίδιου του ιού. Ο κύκλος αναπαραγωγής του HIV δεν είναι μόνο γρήγορος (λίγο περισσότερο από 24 ώρες), αλλά είναι επιρρεπής σε συχνά σφάλματα, δημιουργώντας μεταλλαγμένα αντίγραφα του που ανασυνδυάζονται σε νέα στελέχη καθώς ο ιός μεταδίδεται από άτομο σε άτομο. Η ανάπτυξη ενός μεμονωμένου εμβολίου ικανού να εξαλείψει πάνω από 60 κυρίαρχα στελέχη, καθώς και το πλήθος των ανασυνδυασμένων στελεχών - και σε παγκόσμιο επίπεδο - γίνεται ακόμη πιο δύσκολο όταν τα συμβατικά εμβόλια μπορούν να προστατεύσουν μόνο από περιορισμένο αριθμό ιογενών στελεχών.
Δεύτερον, η καταπολέμηση του HIV απαιτεί μια ισχυρή απόκριση από το ανοσοποιητικό σύστημα, και αυτό πάλι όταν τα συστήματα αποτυγχάνουν. Παραδοσιακά, εξειδικευμένα λευκά αιμοσφαίρια που ονομάζονται CD4 Τ-κύτταρα ξεκινούν την απόκριση σηματοδοτώντας τα φονικά κύτταρα στη θέση της μόλυνσης. Κατά ειρωνικό τρόπο, αυτά είναι τα ίδια τα κύτταρα που στοχεύει ο HIV για μόλυνση. Με αυτόν τον τρόπο, ο ιός HIV αγκαλιάζει την ικανότητα του σώματος να υπερασπιστεί τον εαυτό του καθώς ο πληθυσμός του CD4 εξαντλείται συστηματικά, με αποτέλεσμα την τελική διάσπαση των αμυντικών που ονομάζονται ανοσολογική εξάντληση.
Τέλος, η εξάλειψη του HIV εμποδίζεται από την ικανότητα του ιού να κρύβεται από την άμυνα του οργανισμού. Λίγο μετά τη μόλυνση, ενώ άλλος HIV κυκλοφορεί ελεύθερα στην κυκλοφορία του αίματος, ένα υποσύνολο ιού (που ονομάζεται provirus) ενσωματώνεται σε κρυμμένα κυτταρικά καταφύγια (που ονομάζονται λανθάνουσες δεξαμενές). Μόλις μέσα σε αυτά τα κύτταρα, ο HIV προστατεύεται από την ανίχνευση.
Αντί να μολύνει και να σκοτώνει το κύτταρο ξενιστή, ο λανθάνων HIV διαιρείται παράλληλα με τον ξενιστή με το γενετικό του υλικό ανέπαφο. Αυτό σημαίνει ότι ακόμη και αν σκοτωθεί ο ελεύθερος ιού HIV, ο «κρυμμένος» HIV έχει τη δυνατότητα να αντιδράσει και να ξεκινήσει εκ νέου τη μόλυνση.
Εμπόδια στην υπερνίκηση
Έχει καταστεί σαφές τα τελευταία χρόνια ότι η υπέρβαση αυτών των εμποδίων θα απαιτήσει μια πολύπλευρη στρατηγική και ότι μια ενιαία προσέγγιση θα είναι απίθανο να επιτύχει τους στόχους που απαιτούνται για την ανάπτυξη ενός αποστειρωτικού εμβολίου.
Τα κύρια συστατικά αυτής της στρατηγικής θα πρέπει, συνεπώς, να αντιμετωπίσουν:
- Τρόποι εξουδετέρωσης του πλήθους των γενετικών στελεχών HIV
- Τρόποι επαγωγής της κατάλληλης ανοσοαπόκρισης που απαιτείται για την προστασία
- Τρόποι διατήρησης της ακεραιότητας του ανοσοποιητικού συστήματος
- Τρόποι εκκαθάρισης και εξόντωσης λανθάνων ιών
Σημειώνεται πρόοδος σε πολλές από αυτές τις προτεινόμενες στρατηγικές, με διαφορετικά επίπεδα αποτελεσματικότητας και επιτυχίας, και μπορεί να οριστεί κατά προσέγγιση ως εξής:
Διεγείρει ευρέως ουδετεροποιητικά αντισώματα
Μεταξύ των ατόμων που ζουν με τον ιό HIV, υπάρχει ένα υποσύνολο ατόμων γνωστών ως ελεγκτών ελίτ (EC) που φαίνεται να έχουν φυσική αντίσταση στον ιό HIV. Τα τελευταία χρόνια, οι επιστήμονες έχουν αρχίσει να εντοπίζουν τις συγκεκριμένες γενετικές μεταλλάξεις που πιστεύουν ότι παρέχουν σε αυτήν τη φυσική, προστατευτική απόκριση. Μεταξύ αυτών είναι ένα υποσύνολο εξειδικευμένων αμυντικών πρωτεϊνών γνωστών ως γενικώς εξουδετερωτικών αντισωμάτων (ή bNAbs).
Τα αντισώματα υπερασπίζονται το σώμα έναντι ενός συγκεκριμένου παράγοντα που προκαλεί ασθένειες (παθογόνο). Τα περισσότερα είναι μη ευρέως εξουδετερωτικά αντισώματα, που σημαίνει ότι σκοτώνουν μόνο έναν ή περισσότερους τύπους παθογόνων.
Μερικά πρόσφατα ανακαλυφθέντα bNAbs έχουν την ικανότητα να σκοτώνουν ένα ευρύ φάσμα παραλλαγών HIV - έως 95% σε ορισμένες περιπτώσεις - περιορίζοντας έτσι την ικανότητα του ιού να μολύνει και να εξαπλωθεί.
Μέχρι σήμερα, οι επιστήμονες δεν έχουν ακόμη εντοπίσει ένα αποτελεσματικό μέσο για να προκαλέσουν μια απόκριση bNAb σε επίπεδα όπου μπορεί να θεωρηθεί προστατευτικό και ότι μια τέτοια απόκριση θα χρειαζόταν πιθανώς μήνες ή και χρόνια για να αναπτυχθεί. Ακόμα πιο περίπλοκο είναι το γεγονός ότι δεν γνωρίζουμε ακόμη εάν η διέγερση αυτών των bNAbs μπορεί να είναι επιβλαβής - αν θα μπορούσαν να δράσουν εναντίον των κυττάρων του ίδιου του σώματος και να αρνούνται οποιαδήποτε θετική θεραπεία μπορεί να αποκομίσει.
Με αυτά τα λόγια, δίνεται μεγάλη έμφαση στον άμεσο εμβολιασμό των bNAbs σε άτομα με καθιερωμένη λοίμωξη HIV. Ένα τέτοιο bNAb, γνωστό ως 3BNC117, φαίνεται όχι μόνο να εμποδίζει τη μόλυνση νέων κυττάρων αλλά και να καθαρίζει τα μολυσμένα με HIV κύτταρα. Μια τέτοια προσέγγιση θα μπορούσε μια μέρα να επιτρέψει μια εναλλακτική ή συμπληρωματική προσέγγιση στη θεραπεία για άτομα που έχουν ήδη μολυνθεί από τον ιό.
Αποκατάσταση της Ανοσοποιητικής Ακεραιότητας
Ακόμα κι αν οι επιστήμονες ήταν σε θέση να προκαλέσουν αποτελεσματικά την παραγωγή bnAbs, θα απαιτούσε πιθανώς μια ισχυρή ανοσοαπόκριση. Αυτό θεωρείται μια μεγάλη πρόκληση, καθώς ο ίδιος ο HIV προκαλεί μείωση του ανοσοποιητικού συστήματος, σκοτώνοντας ενεργά τα «βοηθητικά» CD4 Τ-κύτταρα.
Επιπλέον, η ικανότητα του οργανισμού να καταπολεμά τον ιό HIV με τα λεγόμενα "δολοφόνα" CD8 Τ-κύτταρα βαθμιαία μειώνεται με την πάροδο του χρόνου καθώς το σώμα υφίσταται αυτό που είναι γνωστό ως ανοσολογική εξάντληση. Κατά τη διάρκεια της χρόνιας λοίμωξης, το ανοσοποιητικό σύστημα θα ρυθμίζεται συνεχώς για να διασφαλίζει ότι δεν υπερδιέγερση (προκαλεί αυτοάνοση ασθένεια) ή υποτιμημένο (επιτρέποντας στα παθογόνα να εξαπλωθούν ανεμπόδιστα).
Ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια της μακροχρόνιας λοίμωξης από τον ιό HIV, η απενεργοποίηση μπορεί να προκύψει καθώς τα CD4 κύτταρα εξαλείφονται σταδιακά και το σώμα καθίσταται λιγότερο ικανό να αναγνωρίσει το παθογόνο (μια κατάσταση παρόμοια με εκείνη των ασθενών με καρκίνο). Όταν συμβεί αυτό, το ανοσοποιητικό σύστημα «θέτει ακούσια τα φρένα» σε μια κατάλληλη απόκριση, καθιστώντας το όλο και λιγότερο ικανό να αμυνθεί.
Οι επιστήμονες στο Πανεπιστήμιο Emory έχουν αρχίσει να διερευνούν τη χρήση των κλωνοποιημένων αντισωμάτων που ονομάζονται ipilimumab, που μπορεί να είναι ικανό να "απελευθερώσει τα φρένα" και να αναζωογονήσει την παραγωγή CD8 Τ-κυττάρων.
Ένα από τα πιο πολύ ενθουσιώδη ερευνητικά κομμάτια, επί του παρόντος σε δοκιμές πρωτευόντων, περιλαμβάνει τη χρήση του "κελύφους" με ειδικές ανάγκες ενός κοινού ιού έρπητα που ονομάζεται CMV στο οποίο εισάγονται θραύσματα SIV που δεν προκαλούν ασθένειες (η πρωτεύουσα έκδοση του HIV) . Όταν τα άτομα εμβολιάζονται με το γενετικά τροποποιημένο CMV, ο οργανισμός ανταποκρίθηκε στην "πλαστή" μόλυνση επιταχύνοντας την παραγωγή CD8 Τ-κυττάρων για να καταπολεμήσει αυτό που πιστεύουν ότι είναι SIV.
Αυτό που κάνει το μοντέλο CMV ιδιαίτερα συναρπαστικό είναι το γεγονός ότι ο ιός του έρπητα δεν αποβάλλεται από το σώμα, όπως ένας κρύος ιός, αλλά συνεχίζει να επαναλαμβάνεται συνεχώς. Εάν αυτό παρέχει μακροπρόθεσμη ανοσολογική προστασία δεν έχει ακόμη καθοριστεί, αλλά παρέχει μια συναρπαστική απόδειξη της έννοιας.
Κλοτσιές και δολοφονίες λανθάνοντος HIV
Ένα από τα μεγαλύτερα εμπόδια στην ανάπτυξη ενός εμβολίου HIV είναι η ταχύτητα με την οποία ο ιός είναι σε θέση να δημιουργήσει λανθάνουσες δεξαμενές για να αποφύγει την ανίχνευση του ανοσοποιητικού. Πιστεύεται ότι αυτό μπορεί να συμβεί το συντομότερο τέσσερις ώρες σε περίπτωση μετάδοσης του πρωκτικού φύλου που κινείται γρήγορα από το σημείο μόλυνσης στους λεμφαδένες - έως και τέσσερις ημέρες σε άλλους τύπους σεξουαλικής ή μη σεξουαλικής μετάδοσης.
Μέχρι σήμερα, δεν είμαστε ούτε απόλυτα βέβαιοι για το πόσο εκτεταμένες ή μεγάλες αυτές οι δεξαμενές μπορεί να είναι ούτε η πιθανότητά τους να προκαλέσουν ιογενή ανάκαμψη (δηλαδή επιστροφή ιού) σε εκείνους που πιστεύεται ότι έχουν καθαριστεί από μόλυνση.
Μερικές από τις πιο επιθετικές πτυχές της έρευνας περιλαμβάνουν τη λεγόμενη στρατηγική "kick-kill", χρησιμοποιώντας διεγερτικούς παράγοντες που μπορούν να "κλωτσήσουν" τον λανθάνοντα HIV από την απόκρυψη, επιτρέποντας έτσι σε έναν δευτερεύοντα παράγοντα ή στρατηγική να "σκοτώσει" τον πρόσφατα εκτεθειμένο ιό.
Από αυτήν την άποψη, οι επιστήμονες είχαν κάποια επιτυχία χρησιμοποιώντας φάρμακα που ονομάζονται αναστολείς HDAC, τα οποία παραδοσιακά χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της επιληψίας και των διαταραχών της διάθεσης. Ενώ μελέτες έχουν δείξει ότι τα νεότερα φάρμακα HDAC είναι ικανά να «ξυπνήσουν» έναν αδρανή ιό, κανένα δεν έχει ακόμη καταφέρει να καθαρίσει τις δεξαμενές ή ακόμη και να μειώσει το μέγεθός τους. Οι ελπίδες επί του παρόντος επικεντρώνονται στη συνδυασμένη χρήση του HDAC και άλλων νέων φαρμάκων (συμπεριλαμβανομένου του PEP005, που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ενός τύπου καρκίνου του δέρματος που σχετίζεται με τον ήλιο).
Πιο προβληματικό, ωστόσο, είναι το γεγονός ότι οι αναστολείς HDAC μπορούν δυνητικά να προκαλέσουν τοξικότητα και την καταστολή των ανοσολογικών αντιδράσεων. Ως αποτέλεσμα, οι επιστήμονες εξετάζουν επίσης μια κατηγορία φαρμάκων, που ονομάζονται αγωνιστές TLA, τα οποία φαίνεται να είναι ικανά να προκαλέσουν μια ανοσοαπόκριση αντί να «ρίχνουν» τον ιό από το να κρυφτούν. Μελέτες πρώιμων πρωτευόντων ήταν πολλά υποσχόμενες, με όχι μόνο μια μετρήσιμη μείωση των λανθάνων δεξαμενών αλλά και μια σημαντική αύξηση στην ενεργοποίηση των κυττάρων CD8 "killer".