Περιεχόμενο
- Παράγοντες εκτός ετικέτας: Η ιστορία ενός ασθενούς
- Γενετικός έλεγχος: Μέσα για έξυπνη επιλογή
- Μέθοδοι γενετικού ελέγχου
- Αφού εντοπιστεί ένα μη φυσιολογικό γονίδιο
Παρά όλες αυτές τις ελπιδοφόρες πτυχές, 28.000 άνδρες υποφέρουν από καρκίνο του προστάτη κάθε χρόνο. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η θνησιμότητα συμβαίνει επειδή ο καρκίνος γίνεται τελικά ανθεκτικός σε όλες τις τυπικές θεραπείες που αναφέρονται παραπάνω. Εάν συμβεί αυτό, το επόμενο λογικό βήμα είναι να εξετάσετε θεραπείες εκτός σήματος, όπως φάρμακα που έχουν εγκριθεί από το FDA για άλλους τύπους καρκίνου, για παράδειγμα καρκίνο νεφρού ή καρκίνο του πνεύμονα. Το πρόβλημα είναι η επιλογή ανάμεσα σε τόσες πολλές επιλογές. Εάν σκοπεύετε να τραβήξετε ένα σκοτάδι, ποιο όπλο πρέπει να επιλέξετε;
Παράγοντες εκτός ετικέτας: Η ιστορία ενός ασθενούς
Η αναζήτηση ενός αποτελεσματικού πράκτορα εκτός ετικέτας μπορεί να έχει μεγάλη απόδοση αν είστε τυχεροί. Από την οπτική γωνία του FDA, ένα εγκεκριμένο φάρμακο μπορεί να χρησιμοποιηθεί για μη εγκεκριμένη χρήση όταν ένας πάροχος υγειονομικής περίθαλψης πιστεύει ότι είναι ιατρικά κατάλληλο για τον ασθενή του, είτε επειδή δεν υπάρχει εγκεκριμένο φάρμακο για τη θεραπεία της δεδομένης πάθησης ή επειδή ένας ασθενής έχει δοκιμάσει όλα τα εγκεκριμένα θεραπείες χωρίς να δούμε αποτελέσματα.
Επιτρέψτε μου να αναφέρω την ιστορία του Μπιλ. Διαγνώστηκε για πρώτη φορά στα τέλη του 2010 με PSA 4,2 και βαθμολογία Gleason 3 + 4 και υποβλήθηκε σε χειρουργική επέμβαση για την αφαίρεση του προστάτη. Το πρώτο σημάδι περαιτέρω προβλήματος ήταν ότι η έκθεση παθολογίας του έδειξε καρκίνο έξω από την άκρη του προστάτη. Το σκορ του Gleason αναβαθμίστηκε επίσης σε 4 + 5 = 9 και το PSA του δεν έπεσε ποτέ στο μηδέν μετά την αφαίρεση του προστάτη.
Τον Μάρτιο του 2011, υπέστη ακτινοβολία που κατευθύνεται στην περιοχή του σώματος όπου υπήρχε ο προστάτης, αλλά το PSA παρέμεινε χαμηλό μόνο για σύντομο χρονικό διάστημα. Στη συνέχεια ξεκίνησε το Lupron, αλλά ο όγκος του έγινε ανθεκτικός μέσα σε ένα χρόνο. Κατά τα επόμενα τρία χρόνια, υποβλήθηκε σε θεραπεία με τα φάρμακα που αναφέρονται παραπάνω, Provenge, Zytiga, Xtandi και Taxotere. Μέχρι το καλοκαίρι του 2014, ο καρκίνος του εξαπλώθηκε εκτενώς σε όλο το μυελό των οστών του. Η θεραπεία με το Xofigo ξεκίνησε τον Φεβρουάριο του 2014. Δυστυχώς, ανέπτυξε προοδευτική ανεπάρκεια μυελού των οστών, μια κοινή εξέλιξη σε άνδρες με ανεξέλεγκτο καρκίνο του προστάτη. Η παραγωγή ερυθρών αιμοσφαιρίων του ήταν τόσο μειωμένη που μπορούσε να διατηρηθεί ζωντανός μόνο με μηνιαίες μεταγγίσεις αίματος. Όταν το Xofigo σταμάτησε τον Αύγουστο του 2014, το PSA είχε αυξηθεί σε πάνω από 120. Η πιθανότητα του Μπιλ να ζήσει άλλους έξι μήνες ήταν μικρότερη από μία στους 10.
Μέχρι αυτό το σημείο, ένας άλλος γιατρός διαχειριζόταν την υπόθεσή του. Λίγο πριν αλλάξει την επίβλεψη της ιατρικής του περίθαλψης στο γραφείο μου, ο προηγούμενος γιατρός του ξεκίνησε τον Μπιλ για ένα φάρμακο εκτός ετικέτας που ονομάζεται Mekinist. Το Mekinist είναι ένα χάπι που έχει εγκριθεί από το FDA για μεταστατικό μελάνωμα. Δεδομένου ότι η χρήση για καρκίνο του προστάτη (χρήση εκτός ετικέτας) δεν καλύπτεται από ασφάλιση, ο Μπιλ αγόρασε ο ίδιος το χάπι με κόστος 10.000 $ ανά μήνα. Ωστόσο, η επένδυσή του απέδωσε. Μέχρι τον Δεκέμβριο του 2014, το PSA έπεσε στα 18,96, ο μυελός των οστών του άρχισε να λειτουργεί ξανά και δεν χρειαζόταν πλέον περαιτέρω μεταγγίσεις αίματος.
Η υγεία του Μπιλ βελτιώθηκε τόσο πολύ που επέστρεψε στην εργασία του με πλήρη απασχόληση και μάλιστα έκανε συχνά ταξίδια με την οικογένειά του στην Ευρώπη και σε διάφορα μέρη στις ΗΠΑ τα επόμενα δύο χρόνια. Ο Mekinist ήταν καλά ανεκτός χωρίς αξιοσημείωτες παρενέργειες. Δυστυχώς, ο καρκίνος του προστάτη τελικά έγινε ανθεκτικός στον Mekinist και ο καρκίνος άρχισε να εξελίσσεται. Οι περαιτέρω εντατικές προσπάθειές μας να βρούμε μια άλλη μαγική σφαίρα εκτός ετικέτας ήταν ανεπιτυχείς και υπέκυψε στην ασθένεια στις αρχές του 2016.
Το Bill's Mekinist ήταν μια καταπληκτική τυχερή επιλογή. Αφού έδειξε τόσο μεγάλη ανταπόκριση στον καρκίνο, κατάφερε ακόμη και να πείσει την ασφαλιστική του εταιρεία να καλύψει το κόστος. Η επίτευξη ύφεσης καρκίνου σε τόσο αργά στάδια της νόσου είναι πραγματικά αξιοσημείωτη, μια απόδειξη για τα πρωτοποριακά προϊόντα που αναπτύσσονται στη φαρμακευτική βιομηχανία. Δεδομένου ότι αναπτύσσονται πολλοί νέοι πράκτορες, οι πιθανότητες καλής τύχης, όπως η υπόθεση του Μπιλ, να επαναληφθούν βελτιώνονται.
Γενετικός έλεγχος: Μέσα για έξυπνη επιλογή
Το πρόβλημα τώρα είναι ότι υπάρχει τόσο μεγάλος αριθμός νέων παραγόντων που εγκρίνονται σε όλους τους διαφορετικούς τύπους καρκίνου. Πώς ξέρετε ποιος πράκτορας να διαλέξετε; Προσπαθήσαμε να δώσουμε το Mekinist σε μερικούς άλλους ασθενείς, αλλά χωρίς ορατό αντικαρκινικό όφελος. Αυτό δεν προκαλεί έκπληξη, λαμβάνοντας υπόψη ότι ο καρκίνος του προστάτη δεν είναι μία ασθένεια. Παρατηρήσαμε εδώ και καιρό μια μεγάλη διακύμανση στον τρόπο με τον οποίο οι ασθενείς ανταποκρίνονται σε διαφορετικούς παράγοντες. Ωστόσο, υπάρχει ένας άλλος τομέας ταχείας τεχνολογικής προόδου που μπορεί να μας βοηθήσει να ταξινομήσουμε τους ασθενείς για συγκεκριμένες θεραπείες. Η έλευση του γενετικού ελέγχου των καρκινικών κυττάρων μπορεί τελικά να τερματίσει την εποχή της επιλογής των θεραπειών τυχαία.
Η ιδέα είναι να επιλεγεί η θεραπεία προσδιορίζοντας το γενετικό προφίλ των καρκινικών κυττάρων με αλληλουχία γονιδίων. Η ανεξέλεγκτη κυτταρική ανάπτυξη, «καρκίνος», προκύπτει από τα γονίδια που έχουν κακή συμπεριφορά. Συγκεκριμένα μεταλλαγμένα γονίδια που σχετίζονται με την κυτταρική ανάπτυξη μπορούν να κλειδωθούν στη θέση "on". Αυτές οι μεταλλάξεις μπορούν να ταυτοποιηθούν με αλληλουχία γονιδίων. Πάνω από 50 γονίδια έχουν αναγνωριστεί ότι δυσλειτουργούν στον καρκίνο του προστάτη. Η γενετική ανάλυση του καρκινικού ιστού δείχνει ότι στο μέσο καρκινικό κύτταρο περίπου τέσσερα γονίδια βρέθηκαν να είναι μεταλλαγμένα. Ωστόσο, ο αριθμός των κακών γονιδίων που ανιχνεύονται μπορεί να κυμαίνεται από μόλις ένα έως περισσότερα από 10.
Τόσο συναρπαστικό όσο η υπόσχεση αυτού του είδους «έξυπνης» επιλογής ακούγεται, υπάρχουν ακόμη πολλές προκλήσεις που πρέπει να ξεπεραστούν. Η αλληλουχία γονιδίων μπορεί με συνέπεια να αναγνωρίζει τα γονίδια που δεν λειτουργούν ονομαστικά, αλλά όχι πάντα την πραγματική λειτουργία του γονιδίου. Όταν γνωρίζουμε τη λειτουργία, συχνά δεν έχουμε ένα συγκεκριμένο φάρμακο για την αντιμετώπιση του προβλήματος που δημιουργεί το γονίδιο. Ακόμα και όταν υπάρχει ένα ενεργό φάρμακο για τη θεραπεία ενός συγκεκριμένου δυσλειτουργικού γονιδίου σε έναν άλλο τύπο καρκίνου, δεν υπάρχει καμία εγγύηση ότι η χορήγηση του θα είναι επίσης αποτελεσματική στον καρκίνο του προστάτη. Για παράδειγμα, ο Mekinist πιστεύεται ότι είναι αποτελεσματικός στην αντιμετώπιση της κακής συμπεριφοράς ενός γονιδίου που ονομάζεταιGNAS σε ασθενείς με μελάνωμα. Ωστόσο, έως τώρα, δεν έχουμε δεδομένα που να δείχνουν ότι το Mekinist θα είναι αποτελεσματικό για ασθενείς με καρκίνο του προστάτη μεGNAS.
Μέθοδοι γενετικού ελέγχου
Στην πραγματικότητα προσπαθήσαμε να αποκτήσουμε καρκινικά κύτταρα για γενετικές δοκιμές στο Μπιλ μέσω βιοψίας οστού που κατευθύνεται σε σάρωση. Δυστυχώς, η βιοψία δεν ήταν επιτυχής επειδή δεν ελήφθησαν βιώσιμα καρκινικά κύτταρα. Η εμπειρία μας με τη βιοψία για την απόκτηση καρκινικών κυττάρων από το οστό για γενετική εξέταση σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη ήταν επιτυχής μόνο σε περίπου τους μισούς από τους ασθενείς στους οποίους προσπαθήσαμε να πραγματοποιήσουμε βιοψία. Μέχρι πρόσφατα, η βιοψία των οστών ήταν ο μόνος τρόπος πρόσβασης στο γενετικό υλικό των καρκινικών κυττάρων. Η βιοψία των οστών, ωστόσο, είναι δυσκίνητη και άβολη που απαιτεί βελόνα με μεγάλη οπή. Ευτυχώς, η τεχνολογία συνεχίζει να εξελίσσεται με συνεχώς επιταχυνόμενο ρυθμό. Η τελευταία ανακάλυψη είναι η ανακάλυψη ότι το DNA όγκου που απελευθερώνεται στο αίμα από καρκινικά κύτταρα που πεθαίνουν μπορεί να ανιχνευθεί και να ελεγχθεί με εξέταση αίματος.
Ο έλεγχος του DNA αίματος είναι πολύ πιο εύκολος από το να κάνετε βιοψία οστού. Εκτός από τον παράγοντα ευκολίας, το DNA στο αίμα είναι σύνθετος του DNA που απελευθερώνεται από όλους τους όγκους σε όλο το σώμα. Το γενετικό υλικό που προέρχεται από βιοψία ενός όγκου συχνά δεν θα αφηγηθεί ολόκληρη την ιστορία, επειδή ο καρκίνος είναι τόσο γενετικά ασταθής, ώστε διαφορετικές θέσεις καρκίνου από τον ίδιο ασθενή μπορεί να είναι γενετικά διαφορετικές.
Η ανάλυση αίματος για DNA όγκου είναι τώρα διαθέσιμη στο εμπόριο. Η εταιρεία που εκτελεί τον προσδιορισμό ονομάζεται Guardant Health. Ονομάζουν τον προσδιορισμό του αίματος τους ότι εξετάζει γονίδια καρκίνου Guardant360. Η ανάλυση εξετάζει 70 από τις πιο κοινές μεταλλάξεις που παρατηρούνται στον καρκίνο. Έχουν γίνει μελέτες για να ελεγχθεί εάν τα ανώμαλα γονίδια που ανιχνεύονται στο αίμα ταιριάζουν με τα ανώμαλα γονίδια που ανιχνεύονται από μια παραδοσιακή βιοψία όγκου στον ίδιο ασθενή. Η ανάλυση αίματος φαίνεται να λειτουργεί εξαιρετικά καλά.
Αφού εντοπιστεί ένα μη φυσιολογικό γονίδιο
Ας επιστρέψουμε λοιπόν στο κύριο θέμα της χρήσης γενετικά παραγόμενων πληροφοριών για να επιλέξουμε θεραπείες καρκίνου εκτός ανδρών σε άνδρες με καρκίνο του προστάτη που έχουν εξαντλήσει τις εγκεκριμένες από την FDA επιλογές θεραπείας τους. Όταν ανιχνεύεται ένα μη φυσιολογικό γονίδιο, υπάρχουν βασικά τέσσερα πιθανά αποτελέσματα:
- Καμία γνωστή θεραπεία δεν σχετίζεται με αυτό το συγκεκριμένο μη φυσιολογικό καρκίνο γονίδιο.
- Υπάρχει μια εγκεκριμένη από την FDA θεραπεία για τον καρκίνο του προστάτη για αυτό το συγκεκριμένο γονίδιο
- Υπάρχει διαθέσιμη εγκεκριμένη από την FDA θεραπεία που λειτουργεί για έναν άλλο τύπο καρκίνου (πνεύμονας, νεφρός, μελάνωμα κ.λπ.) που μπορεί να έχει αντικαρκινική δραστηριότητα στον καρκίνο του προστάτη με αυτή τη συγκεκριμένη γονιδιακή ανωμαλία.
- Υπάρχουν νέοι παράγοντες που αξιολογούνται για αυτή τη συγκεκριμένη γενετική ανωμαλία σε κλινικές δοκιμές είτε σε καρκίνο του προστάτη είτε σε άλλο τύπο καρκίνου. Οι ασθενείς που έχουν αυτόν τον τύπο μετάλλαξης ενδέχεται να είναι πιο πιθανό να ανταποκριθούν σε αυτόν τον συγκεκριμένο παράγοντα λαμβάνοντας υπόψη τον γνωστό τρόπο δράσης του παράγοντα.
Αναφέροντας πρακτικά τα παραπάνω, τα δύο πρώτα αποτελέσματα δεν θα βοηθήσουν τους ασθενείς. Συγκεκριμένα, όσον αφορά το δεύτερο αποτέλεσμα, οι περισσότεροι ασθενείς που υποβάλλονται σε γενετικούς ελέγχους για καρκίνο του προστάτη έχουν ήδη εξαντλήσει τις εγκεκριμένες από τη FDA επιλογές θεραπείας που σχετίζονται με τον καρκίνο του προστάτη. Το τρίτο και το τέταρτο αποτέλεσμα είναι αυτά που μπορεί να δείχνουν έναν τύπο θεραπείας που διαφορετικά θα χαθεί στο παρασκήνιο του πλήθους των επιλογών εκτός ετικέτας που πρέπει να ληφθούν υπόψη.
Είναι ατυχές το γεγονός ότι το γονιδιακό προφίλ του Bill δεν μπορούσε ποτέ να ληφθεί παρά τις καλύτερες προσπάθειές μας. Ο αντίκτυπος του Mekinist στη μακροζωία και την ποιότητα ζωής του ήταν πραγματικά καταπληκτικός. Σε αυτό το σημείο, δεν γνωρίζουμε αν η εξαιρετική του ανταπόκριση συνέβη λόγω της δυσλειτουργίας του GNAS, ενός άλλου γονιδίου ή ενός συγκεκριμένου συνδυασμού γονιδίων. Ωστόσο, τώρα με την εύκολη πρόσβαση γενετικών πληροφοριών μέσω εξετάσεων αίματος με το Guardant360, θα είμαστε σε θέση να μάθουμε ποιες θεραπείες είναι πιθανό να προκαλέσουν μια απόκριση στον καρκίνο με βάση το συγκεκριμένο γενετικό προφίλ κάθε ασθενούς.