Περιεχόμενο
Η υπερ-εξέλιξη (ή υπερπρόοδος) είναι ένας όρος που χρησιμοποιείται για να περιγράψει την επιταχυνόμενη (ταχύτερη από την αναμενόμενη) ανάπτυξη ή εξέλιξη ενός καρκίνου μετά την έναρξη της θεραπείας. Αν και παρατηρήθηκε σπάνια στο παρελθόν με άλλες θεραπείες, η υπερπρόοδος έχει γίνει πιο συχνή με την προσθήκη φαρμάκων ανοσοθεραπείας για τη θεραπεία ορισμένων προχωρημένων καρκίνων.Φάρμακα όπως το Opdivo (nivolumab) και το Keytruda (pembrolizumab) μπορεί μερικές φορές να οδηγήσουν σε διαρκή απόκριση (μακροπρόθεσμος έλεγχος) ακόμη και σε πολύ προχωρημένους καρκίνους, αλλά μπορεί επίσης να οδηγήσουν σε υπερπρόοδο σε περίπου 3% έως 29% των ατόμων ανάλογα με τον τύπο εξέλιξης του καρκίνου που μπορεί να σχετίζεται με χαμηλότερη επιβίωση.
Θα εξετάσουμε τι γνωρίζουμε επί του παρόντος σχετικά με την υπερπρόοδο, πώς διαφέρει από την ψευδοπροόδου και ποιος μπορεί να κινδυνεύει περισσότερο να αναπτύξει αυτήν την ταχεία πρόοδο του καρκίνου σε φάρμακα ανοσοθεραπείας.
Βασικά
Τα φάρμακα ανοσοθεραπείας έχουν αλλάξει το παιχνίδι στη θεραπεία του καρκίνου για πολλούς ανθρώπους. Μερικοί άνθρωποι ανταποκρίνονται πολύ καλά σε αυτά τα φάρμακα ("υπεραπόκρισης"), επιτυγχάνοντας μια διαρκή απόκριση (διαρκές αποτέλεσμα της θεραπείας) με μερική ή πλήρη ύφεση όγκων που διαφορετικά θα ήταν θανατηφόρα.
Ταυτόχρονα, ωστόσο, ένας μικρός αριθμός ανθρώπων μπορεί να παρουσιάσει παράδοξο αποτέλεσμα (υπερπρόοδος του καρκίνου τους) που οδηγεί σε χαμηλότερο από το αναμενόμενο ποσοστό επιβίωσης. Η υπερπρόοδος αναφέρθηκε για πρώτη φορά ως «φλεγμονή της νόσου» που εμφανίστηκε με το Opdivo (nivolumab) το 2016.
Ορισμός
Δεν υπάρχει καθολικά αποδεκτός ορισμός της υπερπροόδου αυτή τη στιγμή. Για αυτόν τον λόγο, είναι επίσης δύσκολο να προσδιοριστεί η ακριβής επίπτωση του φαινομένου, καθώς αυτό μπορεί να διαφέρει ανάλογα με τον ορισμό που χρησιμοποιείται. Οι ορισμοί που έχουν χρησιμοποιηθεί σε μελέτες περιλαμβάνουν:
- Χρόνος έως την αποτυχία της θεραπείας (TTF) κάτω των 2 μηνών
- Αύξηση του φορτίου του όγκου άνω του 50% (αύξηση της ανάπτυξης ή / και αύξηση των μεταστάσεων) σε σύγκριση με τις σαρώσεις που έγιναν πριν από την έναρξη της ανοσοθεραπείας
- Αλλαγή στο ρυθμό ανάπτυξης όγκων μεγαλύτερο από 50%
Μια αλλαγή στον ρυθμό ανάπτυξης ενός όγκου είναι ίσως πιο ακριβής (κινητική ανάπτυξης όγκου), αλλά απαιτεί να εξεταστεί ο ρυθμός ανάπτυξης πριν ξεκινήσει η ανοσοθεραπεία και να συγκριθεί με τον ρυθμό ανάπτυξης (ρυθμός εξέλιξης) μετά την έναρξη της θεραπείας. Όταν χρησιμοποιούνται άλλες θεραπείες πριν από την ανοσοθεραπεία (όταν η ανοσοθεραπεία χρησιμοποιείται ως θεραπεία δεύτερης γραμμής ή αργότερα), μπορεί να είναι διαθέσιμες σαρώσεις για να γίνουν αυτοί οι υπολογισμοί, αλλά όταν χρησιμοποιούνται φάρμακα ανοσοθεραπείας πρώτης γραμμής, μπορεί να μην είναι δυνατή η σύγκριση.
Η υπερπρόοδος μπορεί επίσης να υποψιαστεί με βάση τα συμπτώματα όταν παρατηρείται μια φαινομενικά δραστική και ταχεία εξέλιξη ενός καρκίνου μετά την έναρξη των ανοσοθεραπευτικών φαρμάκων.
Υπεροχή έναντι ψευδοπροόδου
Όταν παρατηρείται αύξηση της αύξησης του όγκου μετά την έναρξη της ανοσοθεραπείας, είναι σημαντικό να προσπαθήσετε να το ξεχωρίσετε από ένα άλλο φαινόμενο που μερικές φορές παρατηρείται με αυτά τα φάρμακα: ψευδοπροόδου. Η ψευδοπρόοδος ορίζεται ως μια αρχική αύξηση του φαινομένου μεγέθους ενός όγκου (ή του αριθμού των μεταστάσεων) μετά την έναρξη της ανοσοθεραπείας, προτού παρατηρηθεί μείωση του μεγέθους. Η ψευδοπρόοδος έχει αναφερθεί σε 0,6% έως 5,8% των ανθρώπων ανάλογα με τη μελέτη και τον τύπο του όγκου.
Καρκίνοι και θεραπείες όπου έχει σημειωθεί υπερπρόοδος
Η υπερπρόοδος παρατηρείται συχνότερα σε άτομα που υποβάλλονται σε θεραπεία με αναστολείς σημείων ελέγχου. Αυτό περιλαμβάνει φάρμακα που στοχεύουν τους αναστολείς PD-1 (προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος), PD-L1 (προγραμματισμένος συνδετήρας κυτταρικού θανάτου) και CTLA-4 (κυτταροτοξικό αντιγόνο 4 που σχετίζεται με Τ-λεμφοκύτταρα). Παραδείγματα φαρμάκων σε αυτήν την κατηγορία περιλαμβάνουν:
- Opdivo (nivolumab): PD-1
- Keytruda (pembrolizumab): PD-1
- Libtayo (cemiplimab): PD-1
- Tecentriq (atezolizumab): PD-L1
- Imfinzi (durvalumab): PD-L1
- Bavencio (avelumab): PD-L1
- Yervoy (ipilimumab): CTLA-4
Οι καρκίνοι στους οποίους έχει παρατηρηθεί υπερπρόοδος σε αυτά τα φάρμακα περιλαμβάνουν:
- Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα
- Μελάνωμα
- Καρκίνο του παχέος εντέρου
- Καρκίνο της ουροδόχου κύστης
- Καρκίνοι κεφαλής και λαιμού (καρκινώματα πλακωδών κυττάρων)
- Καρκίνος ωοθηκών
- Λεμφώματα
Επίπτωση και αντίκτυπος της υπερπροόδου
Αυτή η συχνότητα υπερπροόδου στους αναστολείς σημείων ελέγχου ποικίλλει τόσο από τον τύπο του καρκίνου όσο και από τη μέτρηση (ποιος ορισμός χρησιμοποιείται). Συνολικά, οι εκτιμήσεις της συχνότητας κυμαίνονται από 2,5% έως 29,4%.
Μια μελέτη του 2018 που δημοσιεύθηκε στο ΤΖΑΜΑ εξέτασε την επίπτωση της υπερπροόδου σε άτομα με προχωρημένο μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. Σε αυτή τη μελέτη διαπιστώθηκε ότι το 13,8% των ατόμων που έλαβαν ανοσοθεραπεία παρουσίασαν υπερπρόοδο έναντι 5,1% που έλαβαν μόνο χημειοθεραπεία. Η ψευδοπρόοδος παρατηρήθηκε στο 4,6%. Όσον αφορά τον αντίκτυπο της υπερπροόδου, το φαινόμενο συσχετίστηκε με την κακή επιβίωση. το προσδόκιμο ζωής ήταν μόνο 3,8 μήνες σε εκείνους που εμφάνισαν υπερπρόοδο σε σύγκριση με 6,2 μήνες σε εκείνους που δεν είχαν.
Περαιτέρω πληροφορίες σχετικά με την επίπτωση της υπερπροόδου σε μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα παρουσιάστηκαν στο Παγκόσμιο Συνέδριο του 2019 για τον Καρκίνο του Πνεύμονα στη Βαρκελώνη. Στη μελέτη, οι ερευνητές εξέτασαν άτομα που έλαβαν θεραπεία με αναστολείς του ανοσοποιητικού σημείου σε ένα ιταλικό ιατρικό κέντρο μεταξύ του 2013 και του 2019. Διαίρεσαν τα άτομα που έλαβαν τουλάχιστον μία πορεία ανοσοθεραπείας σε μία από τις τέσσερις κατηγορίες:
- Αποκριτές (22,2%)
- Σταθερή ασθένεια ως καλύτερη ανταπόκριση (26,8%)
- Πρόοδος ως καλύτερη ανταπόκριση (30,4%)
- Υπερπροοδος (20,6%)
Έπειτα έψαχναν για χαρακτηριστικά που θα μπορούσαν να προβλέψουν ποιοι άνθρωποι θα βίωναν υπερπρόοδο. Τα αποτελέσματα ήταν ως επί το πλείστον ασυνεπή (δεν μπόρεσαν να κάνουν προβλέψεις με βάση την έκταση και τις τοποθεσίες της νόσου, κ.λπ.), αλλά φαίνεται ότι τα άτομα που είχαν κακή κατάσταση απόδοσης (βαθμολογία ECOG-PS μεγαλύτερη από 1) ήταν πιο πιθανό να βιώστε υπερπρόοδο.
Μηχανισμός Υπερπροόδου
Έχουν προταθεί αρκετές θεωρίες για να εξηγήσουν το φαινόμενο της υπερπροόδου, αλλά προς το παρόν δεν είναι καλά κατανοητό. Μερικοί ερευνητές έχουν ισχυριστεί ότι ένας ανοσοποιητικός μηχανισμός μπορεί να βασίζεται στην απόκριση, με τους αναστολείς σημείων ελέγχου να προκαλούν παράδοξα την ανοσοκαταστολή και όχι μια ανοσοαπόκριση.
Έχει προταθεί ότι ο υποδοχέας Fc (μια πρωτεΐνη στην επιφάνεια των ανοσοκυττάρων που ονομάζονται μακροφάγοι που δεσμεύει αντισώματα) μπορεί να παίζει ρόλο. Δείγματα όγκων ατόμων που εμφάνισαν υπερπρόοδο βρέθηκε να έχουν μεγαλύτερο αριθμό σχετιζόμενων με όγκο μακροφάγων (οι μακροφάγοι είναι κύτταρα που αποτελούν μέρος του ανοσοποιητικού συστήματος που υπάρχουν στην περιοχή που περιβάλλει τους όγκους ή "μικροπεριβάλλον όγκου"). Η θεωρία είναι ότι οι αναστολείς των σημείων ελέγχου μπορούν να συνδεθούν με αυτόν τον υποδοχέα Fc σε μακροφάγους, κάνοντάς τους κάπως να συμπεριφέρονται με τρόπο που προάγει την ανάπτυξη ενός όγκου.
Τούτου λεχθέντος, ο ακριβής μηχανισμός παραμένει άγνωστος και η έρευνα βρίσκεται σε εξέλιξη, η οποία ελπίζουμε ότι θα επιτρέψει στους ερευνητές να εξετάσουν τρόπους και οι δύο να προβλέψουν πότε μπορεί να συμβεί υπερπρόοδος και να βρουν τρόπους για την πρόληψη του φαινομένου.
Παράγοντες κινδύνου
Δυστυχώς, προς το παρόν δεν υπάρχουν απλές εξετάσεις (βιοδείκτες) για την πρόβλεψη των ασθενών που ενδέχεται να παρουσιάσουν υπερπρόοδο, αν και έχουν παρατηρηθεί μερικοί πιθανοί παράγοντες κινδύνου. Ορισμένες μελέτες έχουν διαπιστώσει ότι η υπερπρόοδος είναι πιο συχνή σε άτομα που έχουν υψηλότερο φορτίο όγκου (μεγαλύτεροι όγκοι ή μεγαλύτερος αριθμός μεταστάσεων), αλλά άλλες όχι. Μερικοί το έχουν βρει πιο συνηθισμένο σε άτομα με κακή κατάσταση απόδοσης, αλλά άλλοι όχι. Με καρκίνους κεφαλής και λαιμού, φαίνεται να είναι πιο συχνός στους ηλικιωμένους (αλλά αυτό δεν φαίνεται σε άλλες μελέτες), καθώς και σε άτομα που έχουν υποτροπή σε περιοχές που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με ακτινοβολία.
Οι δοκιμές για την πρόβλεψη ποιος είναι πιο πιθανό να ανταποκριθεί σε αναστολείς σημείων ελέγχου (όπως τα επίπεδα PD-L1) δεν φαίνεται να έχουν καμία συσχέτιση (την τρέχουσα στιγμή) με υπερπρόοδο.
Ειδικές γενετικές μεταβολές στα κύτταρα όγκων
Τα άτομα που έχουν όγκους που φέρουν συγκεκριμένες γενετικές αλλαγές (μεταβολές όπως μεταλλάξεις και αναδιατάξεις) φαίνεται να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης υπερπροόδου.
Τα άτομα που έχουν όγκους που φέρουν μεταλλάξεις EGFR μπορεί να είναι πιο πιθανό να παρουσιάσουν υπερπρόοδο με την επίπτωση να είναι 20% σε μία μελέτη. Ο κίνδυνος ήταν σημαντικά υψηλότερος σε άτομα που είχαν ενισχύσεις MDM2 (50%) και MDM4 (67%). Οι όγκοι με μεταβολές DNMT3A φαίνεται επίσης να αυξάνουν τον κίνδυνο.
Η δοκιμή για γονιδιωματικές αλλοιώσεις, όπως οι αναστολείς EGFR, συνιστάται επί του παρόντος για όλους με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, ειδικά αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα, αλλά δεν γίνεται συνήθως σε όλους όσους έχουν όγκους που αντιμετωπίζονται με ανοσοθεραπεία και, επομένως, υπάρχουν πολλά να μάθουμε . Η ευρύτερη χρήση δοκιμών όπως η αλληλουχία επόμενης γενιάς (δοκιμές που εξετάζουν για μεγάλο αριθμό πιθανών γενετικών αλλαγών στους όγκους) μπορεί να βοηθήσουν στον καθορισμό αυτών καθώς και άλλων γενετικών παραγόντων κινδύνου στο μέλλον.
Διάγνωση
Η διάγνωση της υπερπροόδου μπορεί να είναι δύσκολη. Δεδομένου ότι οι αναστολείς των σημείων ελέγχου μπορεί μερικές φορές να οδηγήσουν σε διαρκή απόκριση, είναι σημαντικό να μην μεταβείτε στη διάγνωση και να διακόψετε τη θεραπεία πολύ γρήγορα. Ταυτόχρονα, δεδομένου ότι η υπερπρόοδος συνδέεται με χαμηλότερη επιβίωση, είναι σημαντικό να το πιάσετε το συντομότερο δυνατό. Η υπερπρόοδος μπορεί να υποψιαστεί είτε όταν ένας όγκος φαίνεται να αυξάνεται σε μελέτες απεικόνισης ή εάν ένα άτομο εμφανίζει σημαντική επιδείνωση των συμπτωμάτων.
Πότε συμβαίνει;
Η υπερπρόοδος μπορεί να συμβεί γρήγορα και έχει τεκμηριωθεί σε μόλις δύο ημέρες μετά τη χορήγηση μιας δόσης ανοσοθεραπείας. Μια αναφορά περίπτωσης του 2019 σημείωσε έναν ασθενή με καρκίνο του πνεύμονα που είχε αύξηση όγκου του πνεύμονα σε μέγεθος από 40 χιλιοστά σε 57 χιλιοστά δύο ημέρες μετά τη λήψη Keytruda.
Ευρήματα βιοψίας
Μια βιοψία ενός όγκου που φαίνεται να υπερβαίνει την εξέλιξη μπορεί να βοηθήσει στη διάκριση της ψευδοπροόδου από την υπερ εξέλιξη, αλλά είναι επεμβατική. Ως εκ τούτου, η κλινική κρίση χρησιμοποιείται πιο συχνά για τη διάγνωση.
Έχει αναφερθεί η δυνατότητα χρήσης υγρών δειγμάτων βιοψίας (εξετάσεις αίματος για αναζήτηση ϋΝΑ όγκου που κυκλοφορεί χωρίς κύτταρα), αν και αυτό δεν είναι ακόμη καλά κατανοητό. Ενώ έχει προβλεφθεί ότι το DNA χωρίς κύτταρα θα πρέπει να μειωθεί εάν είναι ψευδοεξέλιξη και να αυξηθεί εάν είναι υπερ-εξέλιξη, απαιτούνται κλινικές δοκιμές για την απάντηση σε αυτήν την ερώτηση.
Συμπτώματα και μελέτες απεικόνισης
Η αξιολόγηση της γενικής υγείας και των συμπτωμάτων ενός ατόμου είναι κρίσιμη για τη διάγνωση της υπερπροόδου.
Εάν παρατηρηθεί αύξηση του μεγέθους του όγκου (και / ή αύξηση των μεταστάσεων) στις εξετάσεις απεικόνισης, αυτό πρέπει να συσχετιστεί με τα κλινικά συμπτώματα. Εάν τα συμπτώματα επιδεινώνονται (για παράδειγμα, αυξημένος πόνος, μείωση της γενικής υγείας κ.λπ.), το φάρμακο ανοσοθεραπείας μπορεί να χρειαστεί να διακοπεί αμέσως. Εάν, ωστόσο, εάν οι άνθρωποι φαίνεται να είναι σταθεροί ή βελτιώνονται σε σχέση με τα συμπτώματα, η ανοσοθεραπεία μπορεί συχνά να συνεχιστεί προσεκτικά με συχνές επισκέψεις για την παρακολούθηση συμπτωμάτων και σαρώσεων.
Εάν τα συμπτώματα επιδεινώνονται, θα πρέπει να γίνουν αμέσως δοκιμές απεικόνισης. Η αύξηση του μεγέθους ενός όγκου μπορεί να υποδηλώνει υπερπρόοδο. Ακόμα και αν η σάρωση είναι φυσιολογική, θα πρέπει να εξεταστεί η αξιολόγηση για άλλες αιτίες επιδείνωσης (όπως παρενέργειες φαρμάκων ανοσοθεραπείας).
Σίγουρα, κάθε άτομο είναι διαφορετικό και οποιεσδήποτε αποφάσεις σχετικά με τη συνέχιση ή τη διακοπή της ανοσοθεραπείας θα απαιτούν την εξέταση της συγκεκριμένης κατάστασης ενός ατόμου.
Διαφορική διάγνωση
Τόσο η ψευδοπρόοδος όσο και η διάμεση πνευμονοπάθεια (μια πιθανή επιπλοκή της ανοσοθεραπείας) μπορεί να εμφανίζονται παρόμοια με την υπερπρόοδο από νωρίς και πρέπει να ληφθούν υπόψη στη διαφορική διάγνωση.
Διαχείριση και θεραπεία
Εάν υπάρχει υποψία υπερπροόδου, η ανοσοθεραπεία πρέπει να διακοπεί αμέσως. Τα επόμενα βήματα, ωστόσο, δεν ορίζονται καλά, καθώς το phemonenon είναι σχετικά νέο. Επιπλέον, μετά την εμφάνιση υπερπροόδου, πολλοί άνθρωποι είναι πολύ άρρωστοι και μπορεί να μην ανεχθούν καλά τις πρόσθετες θεραπείες. Σε γενικές γραμμές, πιστεύεται ότι η άμεση χρήση χημειοθεραπευτικών φαρμάκων (όπως η ταξόλη (paclitaxel)) που επηρεάζουν τον κυτταρικό κύκλο μπορεί να είναι το επόμενο βήμα σε εκείνους που είναι σε θέση να ανέχονται περαιτέρω θεραπεία.
Πρόγνωση
Όπως σημειώθηκε νωρίτερα, η υπερπρόοδος περιλαμβάνει όχι μόνο την ταχύτερη ανάπτυξη ενός όγκου, αλλά ένα χαμηλότερο ποσοστό επιβίωσης από ό, τι διαφορετικά θα ήταν αναμενόμενο (τουλάχιστον σε μία μελέτη).
Πρόληψη
Προς το παρόν, είναι δύσκολο να προβλεφθεί ποιος θα αναπτύξει υπερπρόοδο στα φάρμακα ανοσοθεραπείας και, επομένως, πότε πρέπει να αμφισβητηθεί η χρήση αυτών των φαρμάκων. Είναι επίσης άγνωστο αν υπάρχουν άλλοι τρόποι μείωσης του κινδύνου. Υπήρξε κάποια ανησυχία για το αυξημένο ποσοστό υπερπροόδου σε άτομα που έχουν μεταλλάξεις EGFR, αλλά οι περισσότεροι ερευνητές δεν πιστεύουν ότι αυτός είναι ένας λόγος για την αποφυγή των φαρμάκων εντελώς. Αντίθετα, η πιθανότητα η χρήση αυτών των φαρμάκων να οδηγήσει σε διαρκή απόκριση (και αύξηση του προσδόκιμου ζωής) πρέπει ακόμη να εξεταστεί.
Μια λέξη από το Verywell
Η υπερπρόοδος είναι ένα προκλητικό περιστατικό που προκαλεί μεγαλύτερη ανησυχία με την ευρεία υιοθέτηση ανοσοθεραπευτικών φαρμάκων για καρκίνο. Από τη μία πλευρά, σταματήστε αμέσως τους αναστολείς των σημείων ελέγχου εάν η υπερπρόοδος εμφανίζεται κρίσιμη, καθώς η κατάσταση μπορεί να μειώσει την επιβίωση, αλλά είναι σημαντικό να μην πετάξετε το παροιμιώδες μωρό με το νερό του μπάνιου. εάν είναι ψευδοπρόοδος αντί για υπερπρόοδο, η διακοπή του φαρμάκου θα μπορούσε να οδηγήσει σε διακοπή μιας πιθανώς σωστικής θεραπείας.
Δεδομένου ότι δεν υπάρχει ένα απλό διαγνωστικό τεστ που να μπορεί να διακρίνει την υπερπρόοδο από την ψευδοπρόοδο ή άλλες παρενέργειες των ανοσοθεραπευτικών φαρμάκων αυτή τη στιγμή, απαιτείται προσεκτική και ατομική κλινική κρίση.
Αυτή η ίδια κλινική κρίση απαιτείται όταν αποφασίζεται εάν θα χρησιμοποιηθούν ανοσοθεραπευτικά φάρμακα σε άτομα που ενδέχεται να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο. όπως εκείνοι που έχουν όγκους με μεταλλάξεις EGFR ή μεταβολές MDM2 / MDM4. Η καλύτερη κατανόηση της συχνότητας υπερπροόδου έναντι της συχνότητας ανθεκτικών απαντήσεων σε άτομα που υποφέρουν από αυτές τις αλλαγές μπορεί να το κάνει πιο ξεκάθαρο.
Στο εγγύς μέλλον πιθανότατα θα γνωρίζουμε πολύ περισσότερα. Η αξιολόγηση των υγρών βιοψιών καθώς και των βιοψιών όγκων που λαμβάνονται κατά την υπερπρόοδο θα βοηθήσει τους ερευνητές να κατανοήσουν καλύτερα τον υποκείμενο μηχανισμό. Περαιτέρω έρευνα ελπίζουμε επίσης ότι θα βοηθήσει τους γιατρούς να προβλέψουν καλύτερα ποιος μπορεί ή όχι να αναπτύξει αυτήν τη σοβαρή επιπλοκή της θεραπείας με καρκίνο. Πιστεύεται επίσης ότι τα φάρμακα για την εξουδετέρωση της υπερπροόδου (όπως οι αναστολείς MDM2) μπορεί να είναι μια επιλογή στο μέλλον.