Περιεχόμενο
- Συνδυασμός στοχευμένης θεραπείας και ανοσοθεραπείας
- Στοχευμένη θεραπεία (Αναστολέας BRAF και αναστολέας ΜΕΚ)
- Ανοσοθεραπεία
- Προκλήσεις στη σύγκριση στοχευμένης θεραπείας και ανοσοθεραπείας
- Θεραπεία Triplet
- Χρήσεις
Ενώ τόσο η στοχευμένη θεραπεία (αναστολείς BRAF και ΜΕΚ) όσο και η ανοσοθεραπεία (αναστολείς σημείου ελέγχου) έχουν βελτιώσει σημαντικά την επιβίωση, υπάρχουν πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα σε κάθε προσέγγιση που πρέπει να ληφθούν υπόψη κατά την επιλογή της θεραπείας.
Μεταλλαγές BRAF στον καρκίνοΣυνδυασμός στοχευμένης θεραπείας και ανοσοθεραπείας
Η τριπλή θεραπεία ή ο συνδυασμός δύο φαρμάκων στοχευμένης θεραπείας με ένα φάρμακο ανοσοθεραπείας για το μελάνωμα, είναι μια πιθανή απάντηση σε μια πολύ δύσκολη απόφαση που πρέπει να αντιμετωπίσουν οι άνθρωποι όταν διαγνωστούν με μεταστατικό ή τοπικά προχωρημένο μη λειτουργικό μελάνωμα.
Αυτές οι δύο σχετικά νέες εξελίξεις στη θεραπεία του μελανώματος έχουν επιμηκύνει σημαντικά την επιβίωση, αλλά και οι δύο έχουν τα δικά τους πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα.
Οι πρώτες μελέτες που είχαν σχεδιαστεί για να συνδυάσουν τις δύο προσεγγίσεις ήταν ανεπιτυχείς (υπήρχαν πάρα πολλές παρενέργειες), αλλά τέσσερις πρόσφατες κλινικές δοκιμές έδειξαν τώρα ότι ο συνδυασμός μπορεί να βελτιώσει τα αποτελέσματα περισσότερο από μία από τις προσεγγίσεις μόνο και με διαχειρίσιμες παρενέργειες.
Πριν συζητήσετε τα πιθανά οφέλη και τους κινδύνους του συνδυασμού στοχευμένης θεραπείας με ανοσοθεραπευτικά φάρμακα για το μελάνωμα, είναι χρήσιμο να εξετάσετε αυτές τις δύο προσεγγίσεις ξεχωριστά σε σχέση με τις τα δικά οφέλη και κινδύνους.
Πολλοί άνθρωποι πρέπει ακόμη να κάνουν την επιλογή μεταξύ αυτών των θεραπειών, και ακόμη και για εκείνους που επιλέγουν συνδυαστική θεραπεία, είναι χρήσιμο να γνωρίζουμε τα οφέλη και τους κινδύνους των μεμονωμένων φαρμάκων.
Στοχευμένη θεραπεία (Αναστολέας BRAF και αναστολέας ΜΕΚ)
Ενώ ορισμένοι καρκίνοι έχουν πολλές γενετικές αλλαγές που "οδηγούν" στην ανάπτυξη του όγκου, ορισμένοι καρκίνοι έχουν συγκεκριμένες γονιδιακές μεταλλάξεις ή άλλες γονιδιωματικές μεταβολές που ευθύνονται κυρίως για την ανάπτυξη του όγκου. Τα γονίδια κωδικοποιούν πρωτεΐνες, και αυτές οι πρωτεΐνες, με τη σειρά τους, λειτουργούν ως σήματα με κάποιο τρόπο για να οδηγήσουν την ανάπτυξη του όγκου.
Τα ναρκωτικά που στοχεύουν αυτές τις συγκεκριμένες πρωτεΐνες ή οδούς στην ανάπτυξη ενός καρκίνου αναφέρονται ως στοχευμένες θεραπείες και επειδή παρεμβαίνουν στην οδό που προκαλεί την ανάπτυξη του καρκίνου, συχνά μπορούν να σταματήσουν (τουλάχιστον προσωρινά) την ανάπτυξή του.
Δεδομένου ότι οι στοχευμένες θεραπείες στοχεύουν συγκεκριμένες οδούς, τείνουν να λειτουργούν για μεγάλο αριθμό ατόμων που έχουν όγκους που περιέχουν μια συγκεκριμένη μετάλλαξη. Λόγω αυτού του μηχανισμού, συνήθως έχουν λιγότερες παρενέργειες από τις θεραπείες όπως και η χημειοθεραπεία.
Η στοχευμένη θεραπεία για άτομα με θετικό μελάνωμα BRAF V600 περιλαμβάνει τη χρήση τόσο ενός αναστολέα BRAF όσο και ενός αναστολέα ΜΕΚ. Ενώ η αντίσταση αναπτύσσεται για τους περισσότερους ανθρώπους, ο χρόνος έως ότου αναπτυχθεί η αντίσταση είναι μεγαλύτερος όταν χρησιμοποιείται ο συνδυασμός. Φαίνεται αντίθετο, αλλά η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών είναι στην πραγματικότητα χαμηλότερη σε άτομα που λαμβάνουν συνδυασμό των δύο αναστολέων και όχι μόνο ενός αναστολέα BRAF.
Τα στοχευμένα φάρμακα θεραπείας επιβραδύνουν ή σταματούν την ανάπτυξη καρκίνου, αλλά δεν θεραπεύουν (με σπάνιες εξαιρέσεις) καρκίνο. Εάν σταματήσουν τα φάρμακα, ο καρκίνος αρχίζει να αυξάνεται ξανά.
Πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα
Ένα σαφές πλεονέκτημα της στοχευμένης θεραπείας έναντι της ανοσοθεραπείας (όταν πρέπει να γίνει επιλογή μεταξύ των δύο) είναι ότι οι στοχευμένες θεραπείες λειτουργούν σε μεγαλύτερο ποσοστό ατόμων.
Το μεγαλύτερο μειονέκτημα της στοχευμένης θεραπείας είναι ότι η αντίσταση αναπτύσσεται με την πάροδο του χρόνου (συνήθως εντός εννέα μηνών έως 12 μηνών από την έναρξη των φαρμάκων). Σε αντίθεση με την ανοσοθεραπεία, τα φάρμακα πρέπει να συνεχιστούν μακροπρόθεσμα για να είναι αποτελεσματικά και αυτό μπορεί να είναι πολύ δαπανηρό.
Μερικές πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι οι ανθεκτικές απαντήσεις (μακροπρόθεσμες αποκρίσεις) είναι μερικές φορές δυνατές μόνο με στοχευμένη θεραπεία. Τούτου λεχθέντος, μια μελέτη του 2020 σημειώνει ότι έως και το 20% των ανθρώπων έχουν διαρκή ανταπόκριση (απαντήσεις που διαρκούν περισσότερο από πέντε χρόνια) με αυτά τα φάρμακα.
Μια μελέτη του 2019 που εξετάζει τον συνδυασμό Tafinlar (dabrafenib) και Mekinist (trametinib) για μια πενταετή περίοδο. Διαπίστωσε ότι περίπου το ένα τρίτο των ατόμων με μετάλλαξη BRAF V600E ή V600K είχαν μακροπρόθεσμα οφέλη από τα φάρμακα.
Προκειμένου να ξεπεραστεί αυτή η αντίσταση, οι ερευνητές έψαχναν τόσο την επιλογή να προσθέσουν ένα φάρμακο ανοσοθεραπείας (παρακάτω) όσο και να μπλοκάρουν άλλες περιοχές στο μονοπάτι.
Φάρμακα στοχευμένης θεραπείας
Υπάρχουν διάφοροι αναστολείς BRAF και MEK, και αυτό μπορεί να προκαλέσει σύγχυση όταν εξετάζουμε τις πιθανές επιλογές συνδυασμού.
Οι διαθέσιμοι αναστολείς του BRAF περιλαμβάνουν:
- Zelboraf (βεμουραφενίμπη): Αυτό ήταν το πρώτο φάρμακο που εγκρίθηκε το 2011 για μεταλλάξεις BRAF V600E.
- Tafinlar (dabrafenib): Το Tafinlar εγκρίθηκε (σε συνδυασμό με το Mekinist) το 2013 και για τις μεταλλάξεις V600 E και V600K.
- Braftovi (encorafenib)
Οι αναστολείς ΜΕΚ περιλαμβάνουν:
- Mekinist (trametinib)
- Cotellic (cobimetinib)
- Μεκτόβι (binimetinib)
Ανοσοθεραπεία
Η ανοσοθεραπεία είναι μια προσέγγιση για τον καρκίνο που είτε χρησιμοποιεί το ανοσοποιητικό σύστημα είτε τις αρχές του ανοσοποιητικού συστήματος για τη θεραπεία του καρκίνου.
Υπάρχουν πολλοί τύποι ανοσοθεραπείας, με τους αναστολείς των σημείων ελέγχου να είναι η κατηγορία που χρησιμοποιείται επί του παρόντος για τη θεραπεία του μελανώματος. Αυτά τα φάρμακα λειτουργούν ουσιαστικά «αφαιρώντας τα φρένα» του ανοσοποιητικού μας συστήματος, ώστε να καταπολεμούν τα καρκινικά κύτταρα. Το ανοσοποιητικό μας σύστημα ξέρει πώς να καταπολεμά τον καρκίνο, αλλά οι καρκίνοι έχουν βρει τρόπους να «κρύψουν» από το ανοσοποιητικό σύστημα, μερικές φορές με την πρόσληψη φυσιολογικών κυττάρων στο σώμα (το μικροπεριβάλλον του όγκου) για βοήθεια.
Πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα
Ένα πλεονέκτημα των αναστολέων σημείου ελέγχου έναντι της στοχευμένης θεραπείας είναι η πιθανότητα ένα άτομο να έχει μακροχρόνια / διαρκή απόκριση στο φάρμακο (αυτό που ονομάζεται ανθεκτική απόκριση). Αν και δεν είναι συνώνυμο με μια θεραπεία, μια ανθεκτική απόκριση σημαίνει ότι για μερικούς ανθρώπους, η ανάπτυξη του καρκίνου τους θα ελεγχθεί για μεγάλο χρονικό διάστημα. ίσως πολλά χρόνια.
Επιπλέον, και σε αντίθεση με τις περισσότερες θεραπείες για τον καρκίνο, το όφελος μπορεί να συνεχιστεί πολύ μετά τη διακοπή των φαρμάκων (αν και πότε να σταματήσουν τα φάρμακα είναι ακόμα αβέβαιο). Αυτό θα μπορούσε, θεωρητικά, να είναι λιγότερο δαπανηρό μακροπρόθεσμα. Υπάρχει επίσης η πιθανότητα, αν και είναι πολύ νωρίς να γνωρίζουμε, ότι ορισμένα άτομα που έλαβαν θεραπεία με αυτά τα φάρμακα θα μπορούσαν να θεραπευτούν. Ο λόγος είναι ότι τα φάρμακα μπορεί να προκαλέσουν στο σώμα μια ανοσοαπόκριση σε έναν καρκίνο που συνεχίζεται πολύ μετά την αφαίρεση των φαρμάκων.
Ένα σημαντικό μειονέκτημα είναι ότι λιγότερα άτομα ανταποκρίνονται στην ανοσοθεραπεία (αναστολείς σημείων ελέγχου).
Φάρμακα ανοσοθεραπείας
Μερικοί αναστολείς σημείων ελέγχου που έχουν χρησιμοποιηθεί με μελάνωμα περιλαμβάνουν:
- Imfinzi (atezolizumab)
- Yervoy (ipilimumab)
- Keytruda (pembrolizumab)
- Opdivo (nivolumab)
- PDR-001 (spartalizumab)
Προκλήσεις στη σύγκριση στοχευμένης θεραπείας και ανοσοθεραπείας
Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι είναι δύσκολο να συγκρίνουμε μελέτες που εξετάζουν στοχευμένες θεραπείες με ανοσοθεραπείες μόνο. Μελέτες που εξετάζουν την επίδραση των φαρμάκων ανοσοθεραπείας στο μελάνωμα συχνά εξετάζουν όλους σε αυτά τα φάρμακα, είτε έχουν μετάλλαξη BRAF είτε όχι. Μελέτες που εξετάζουν τη στοχευμένη θεραπεία περιλαμβάνουν μόνο άτομα που έχουν όγκους με μεταλλάξεις BRAF.
Δεδομένου ότι τα μελανώματα που περιέχουν μεταλλάξεις BRAF τείνουν να έχουν διαφορετική πρόγνωση από εκείνη που δεν συμβαίνει, αυτές οι μελέτες δεν μπορούν να συγκριθούν άμεσα.
Θα θεραπευτεί ποτέ ο καρκίνος;Θεραπεία Triplet
Ενώ οι πρώτες προσπάθειες συνδυασμού αυτών των δύο μορφών θεραπείας ήταν ανεπιτυχείς (πάρα πολλές παρενέργειες), πιο πρόσφατες δοκιμές έχουν διαπιστώσει ότι ο συνδυασμός μπορεί μερικές φορές να βελτιώσει την επιβίωση με λογικές παρενέργειες.
Αξίζει να σημειωθούν τέσσερις ξεχωριστές κλινικές δοκιμές με διαφορετικούς συνδυασμούς:
- Μια κλινική δοκιμή με Ίμφινζι, Ζέλμποραφ, και Cotellic. Συμμετείχαν 39 ασθενείς.
- Μια κλινική δοκιμή με σπαρταλιζουμάμπη, Tafinlar,και Μεκινιστής. Συμμετείχαν 36 ασθενείς.
- Μια κλινική δοκιμή με Keytruda, Tafinlar,και Μεκινιστής. Είχε 15 άτομα εγγεγραμμένα.
- Μια κλινική δοκιμή (μετά την παραπάνω δοκιμή) συμμετείχε σε δύο ομάδες. Ένα χρησιμοποιείται Keytruda, Tafinlar, και Μεκινιστής και ο άλλος έλαβε Tafinlar, Mekinistκαι ένα εικονικό φάρμακο (60 άτομα).
Συνολικά, τα ποσοστά απόκρισης (63% έως 75%) με το συνδυασμό θεραπειών ήταν υψηλότερα από ό, τι θα αναμενόταν μόνο με ανοσοθεραπεία. Τα ποσοστά απόκρισης ποικίλλουν σε διαφορετικές μελέτες, αλλά τείνουν να είναι περίπου 75% με στοχευμένη θεραπεία και 33% έως 40% με ανοσοθεραπεία.
Η μέση διάρκεια της απόκρισης (πόσο καιρό κράτησε η απόκριση) ήταν μεγαλύτερη από ό, τι συνήθως παρατηρήθηκε είτε με στοχευμένη θεραπεία είτε με ανοσοθεραπεία μόνο και ένας σημαντικός αριθμός ατόμων είχε μια ανθεκτική ανταπόκριση που συνεχίστηκε τη στιγμή που δημοσιεύθηκε η μελέτη.
Για παράδειγμα, σε μία μελέτη το ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης ήταν 71,8%, η διάμεση διάρκεια απόκρισης ήταν 17,4 μήνες και το 39,3% των ατόμων συνέχισαν να ανταποκρίνονται στο φάρμακο όταν δημοσιεύθηκε η μελέτη (η μελέτη συνεχίζεται ως δοκιμή φάσης III) .
Στη μελέτη που συνέκρινε τη συνδυασμένη θεραπεία με τη στοχευμένη θεραπεία συν ένα εικονικό φάρμακο, υπήρξαν βελτιωμένα αποτελέσματα. Η μέση επιβίωση χωρίς εξέλιξη ήταν περίπου έξι μήνες περισσότερο.
Μηχανισμός
Αντί να είναι απλώς όφελος περισσότερων φαρμάκων, πιστεύεται ότι ο συνδυασμός αυτών των θεραπειών μπορεί να είναι συνεργιστικός.
Για παράδειγμα, οι στοχευμένες θεραπείες μπορεί να βοηθήσουν στην αποτροπή της εξάπλωσης του καρκίνου, ενώ το φάρμακο ανοσοθεραπείας διεγείρει το ανοσοποιητικό σύστημα για να επιτεθεί καρκινικά κύτταρα που υπάρχουν. Υπάρχουν κάποιες ενδείξεις ότι αυτό συμβαίνει, με τους όγκους σε άτομα που έλαβαν τριπλή θεραπεία να έχουν κατά μέσο όρο περισσότερα Τ κύτταρα που βρίσκονται στους όγκους τους (οι αναστολείς BRAF μπορεί να αυξήσουν την ικανότητα των Τ κυττάρων που προκαλούνται από ανοσοθεραπεία να διεισδύσουν στον όγκο).
Υπάρχουν επίσης μηχανισμοί που πρέπει να αναλυθούν εδώ, όπως πώς ο συνδυασμός μπορεί να επηρεάσει την περιοχή που περιβάλλει τον όγκο (το μικροπεριβάλλον του όγκου) και την παρακολούθηση του ανοσοποιητικού.
Χρήσεις
Η θεραπεία με τρίδυμα εξακολουθεί να είναι διερευνητική, αν και οι ενεργές κλινικές δοκιμές βρίσκονται σε εξέλιξη και η χρήση τους μπορεί να γίνει πολύ πιο διαδεδομένη στο εγγύς μέλλον.
Η θεραπεία με τρίδυμα έχει σχεδιαστεί για άτομα με μεταστατικό ή μη επιδεκτόμενο (τοπικά προχωρημένο) μελάνωμα και πιθανότατα θα εγκριθεί ως θεραπεία πρώτης γραμμής. Θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο για άτομα που έχουν θετικό μελάνωμα BRAF (περίπου 50% των ατόμων με μεταστατικό μελάνωμα), καθώς οι αναστολείς της BRAF μπορεί στην πραγματικότητα να αυξήσουν την ανάπτυξη όγκων που δεν φιλοξενούν μεταλλάξεις BRAF.
Ιδιαίτερες κλινικές δοκιμές για θεραπεία με τριπλή θεραπεία έχουν συχνά συγκεκριμένες απαιτήσεις που πρέπει να πληρούνται για να συμμετάσχουν, όπως είναι γενικά καλή υγεία (με καλή κατάσταση απόδοσης) και πολλά άλλα.
Δοκιμές
Ο έλεγχος για μεταλλάξεις BRAF μπορεί να γίνει είτε μέσω δείγματος ιστού (από βιοψία) είτε μέσω δείγματος αίματος (υγρή βιοψία). Υπάρχουν πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα σε κάθε μέθοδο, και σε ορισμένες περιπτώσεις ογκολόγοι συνιστούν τη δοκιμή και των δύο εάν είναι δυνατόν.
Υπάρχουν δύο έννοιες που συχνά προκαλούν σύγχυση στους ανθρώπους που σκέφτονται στοχοθετημένη θεραπεία. Το ένα είναι η ετερογένεια ή πώς οι όγκοι μπορούν να διαφέρουν σε διαφορετικές περιοχές. Για παράδειγμα, ένα μελάνωμα μπορεί να είναι θετικό στο BRAF σε μια περιοχή και αρνητικό σε άλλη.
Μια άλλη προκλητική ιδέα είναι η ασυμφωνία, ή πώς οι όγκοι μπορούν να αλλάξουν με την πάροδο του χρόνου. Ένας όγκος που αρχικά είναι BRAF αρνητικός μπορεί να γίνει BRAF θετικός όταν εξελίσσεται ή εξαπλώνεται. Οι καρκίνοι αλλάζουν συνεχώς και αναπτύσσουν νέες μεταλλάξεις, συμπεριλαμβανομένων ορισμένων που οδηγούν την ανάπτυξη του καρκίνου.
Πριν χρησιμοποιήσετε τη θεραπεία Triplet
Πριν χρησιμοποιήσετε τη θεραπεία τριάδας, είναι σημαντικό να κατανοήσετε τόσο τους πιθανούς κινδύνους όσο και τα οφέλη για εσάς ως άτομο. Σε κλινικές δοκιμές και με πρόσφατα εγκεκριμένα φάρμακα, θα πρέπει επίσης να καταλάβετε ότι ενδέχεται να μην έχουν παρατηρηθεί ακόμη συχνές ή σπάνιες παρενέργειες της θεραπείας. Η παρακολούθηση των φαρμάκων μετά το μάρκετινγκ αποκαλύπτει μερικές φορές ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν είχαν προηγουμένως δει ή προβλεφθεί.
Φάρμακα και δόσεις
Οι δόσεις και το πρόγραμμα των φαρμάκων θα ποικίλουν ανάλογα με τον συγκεκριμένο συνδυασμό φαρμάκων που χρησιμοποιούνται. Όπως σημειώθηκε, υπάρχουν διάφοροι συνδυασμοί αναστολέων BRAF / MEK και φαρμάκων ανοσοθεραπείας που αξιολογούνται.
Οι αναστολείς BRAF και MEK λαμβάνονται από το στόμα, με τα πιο συνηθισμένα φάρμακα να χρησιμοποιούνται δύο φορές την ημέρα με άδειο στομάχι. Είναι σημαντικό να μιλήσετε με το γιατρό σας σχετικά με το τι πρέπει να κάνετε εάν χάσετε κατά λάθος μια δόση. Οι αναστολείς των σημείων ελέγχου χορηγούνται ενδοφλεβίως σε ένα κέντρο έγχυσης.
Παρενέργειες
Οι συγκεκριμένες ανεπιθύμητες ενέργειες που μπορεί να αναμένετε θα διαφέρουν ανάλογα με τα συγκεκριμένα φάρμακα που σας συνταγογραφούνται.
- Οι ανεπιθύμητες ενέργειες στους αναστολείς BRAF / MEK περιλαμβάνουν πάχυνση του δέρματος και εξανθήματα, διάρροια, πυρετό, ρίγη, πόνοι στις αρθρώσεις και κόπωση.
- Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες των αναστολέων σημείου ελέγχου περιλαμβάνουν φλεγμονή (των πνευμόνων, του δέρματος, του γαστρεντερικού σωλήνα και άλλα) και ενδοκρινικά προβλήματα (όπως υποθυρεοειδισμός).
Απροσδόκητα, ο συνδυασμός ενός αναστολέα BRAF και ενός αναστολέα ΜΕΚ τείνει να προκαλεί λιγότερες παρενέργειες από οποιοδήποτε από τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται μόνο του
Προειδοποιήσεις και αλληλεπιδράσεις
Με τους ηλικιωμένους, ο κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών με αναστολείς BRAF αυξάνεται και τα άτομα άνω των 75 ετών πρέπει να παρακολουθούνται πολύ στενά.
Οι αναστολείς BRAF δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται από άτομα που έχουν όγκους που δεν περιέχουν μεταλλάξεις BRAF, καθώς αυτά τα φάρμακα μπορεί στην πραγματικότητα να οδηγήσουν σε ταχύτερη ανάπτυξη του καρκίνου.
Μια λέξη από το Verywell
Έχει σημειωθεί σημαντική πρόοδος στη θεραπεία του μεταστατικού μελανώματος τόσο με στοχευμένη θεραπεία όσο και με ανοσοθεραπεία και τώρα οι συνδυασμοί αυτών των θεραπειών υποδηλώνουν ακόμη μεγαλύτερες βελτιώσεις στην επιβίωση. Με τις θεραπείες να αλλάζουν αυτό γρήγορα, ωστόσο, μπορεί να είναι δύσκολο να βρείτε ενημερωμένες πληροφορίες που θα σας βοηθήσουν να λάβετε αποφάσεις.
Είναι σημαντικό να κάνετε πολλές ερωτήσεις. Η λήψη μιας δεύτερης γνώμης σε ένα κέντρο καρκίνου με ιατρούς που ειδικεύονται μόνο στο μελάνωμα μπορεί επίσης να είναι επωφελής. Η σύνδεση με την κοινότητα του μεταστατικού καρκίνου του μελανώματος στο διαδίκτυο μπορεί επίσης να είναι ανεκτίμητη και πηγή υποστήριξης ακόμη και όταν μαθαίνετε τα τελευταία σχετικά με την ασθένειά σας.