Περιεχόμενο
- Βασικά
- Καρκίνοι που ενδέχεται να έχουν μεταλλάξεις BRAF
- Δοκιμές
- Επιπτώσεις θεραπείας (Αναστολείς BRAF / MEK)
Θα εξετάσουμε ακριβώς τι είναι μια μετάλλαξη BRAF, τη συχνότητά της σε διάφορους τύπους καρκίνου, δοκιμές, διαθέσιμες επιλογές θεραπείας και πρόσφατες εξελίξεις όπως η τριπλή θεραπεία.
Βασικά
Ο καρκίνος ξεκινά όταν μια σειρά γονιδιακών μεταλλάξεων ή άλλων γονιδιωματικών μεταβολών μετατρέπει ένα φυσιολογικό κύτταρο σε καρκινικό κύτταρο. Μερικές από αυτές τις μεταλλάξεις, αναφέρονται ως κωδικοί «μεταλλάξεων οδηγών» για πρωτεΐνες που οδηγούν στην ανάπτυξη του όγκου. Μπορεί να ακούσετε τον όρο "μετάλλαξη με δυνατότητα στόχευσης" ή "μετάλλαξη με δυνατότητα δράσης". Αυτό σημαίνει ότι μια μετάλλαξη ή άλλη μεταβολή στα καρκινικά κύτταρα μπορεί να «στοχευθεί» από ένα διαθέσιμο φάρμακο που μπορεί να επιβραδύνει ή να σταματήσει την ανάπτυξη του όγκου.
Ογκογόνα και γονίδια καταστολής όγκων
Τις περισσότερες φορές, ο καρκίνος αναπτύσσεται μετά από μια σειρά μεταλλάξεων τόσο στα ογκογόνα όσο και στα γονίδια καταστολής όγκων. Τα πρωτο-ογκογόνα είναι φυσιολογικά γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες που είναι σημαντικές για την τόνωση της ανάπτυξης και της διαίρεσης των κυττάρων. Αυτά τα γονίδια είναι κυρίως ενεργά κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης του εμβρύου στη μήτρα και για μικρές χρονικές περιόδους σε ενήλικες για να βοηθήσουν στην αποκατάσταση των ιστών. Όταν μεταλλάσσονται, τα πρωτο-ογκογόνα γίνονται ογκογόνα. Αυτά τα γονίδια μπορούν να θεωρηθούν ως επιταχυντής σε ένα αυτοκίνητο που έχει κολλήσει στη θέση ενεργοποίησης. Το BRAF είναι ένα πρωτο-ογκογόνο που γίνεται ογκογόνο όταν μεταλλάσσεται. με αποτέλεσμα τη συνεχή παραγωγή πρωτεϊνών που διεγείρουν τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων.
Τα γονίδια καταστολής όγκων είναι γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες που λειτουργούν για την επιδιόρθωση κατεστραμμένου DNA ή την εξάλειψη κυττάρων που δεν μπορούν να επισκευαστούν. Όταν αυτά τα γονίδια καταστρέφονται, επιτρέπουν στα ανώμαλα κύτταρα να συνεχίσουν να αναπτύσσονται και να αναπαράγονται. Τα BRCA γονίδια είναι παραδείγματα γονιδίων καταστολής όγκων.
Το γονίδιο BRAF
Το BRAF γονίδιο είναι ένα πρωτο-ογκογόνο που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 7 και γίνεται ογκογόνο όταν μεταλλάσσεται. Το γονίδιο κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη (μια κινάση σερίνης-θρεονίνης) που στέλνει σήματα από το εξωτερικό του κυττάρου στον πυρήνα που με τη σειρά του οδηγεί την ανάπτυξη ενός κυττάρου. Ανακαλύφθηκε το 2002, το ογκογόνο είναι πλέον γνωστό ότι είναι σημαντικός παράγοντας σε περισσότερους από έναν τύπους καρκίνου.
Ενώ το BRAF είναι ένας σημαντικός «οδηγός» του μελανώματος, μια μετάλλαξη BRAF από μόνη της δεν είναι υπεύθυνη για την ανάπτυξη καρκίνου (απαιτείται τουλάχιστον μία άλλη μετάλλαξη για την ανάπτυξη του καρκίνου). Μόνο, η μετάλλαξη μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη καλοήθων γραμμομορίων.
Κληρονομικές έναντι κεκτημένων γονιδιακών μεταλλάξεων
Είναι σημαντικό να συζητήσουμε εν συντομία τη διαφορά μεταξύ των επίκτητων (σωματικών) γονιδιακών μεταλλάξεων (μεταλλάξεις που αποκτώνται μετά τη γέννηση στη διαδικασία ενός κυττάρου που μετατρέπεται σε καρκινικό κύτταρο) και των κληρονομικών (βλαστικών) μεταλλάξεων, μεταλλάξεων που κληρονομούνται από τους γονείς κάποιου.
Οι μεταλλάξεις BRAF που σχετίζονται με τον καρκίνο είναι σχεδόν πάντα επίκτητες μεταλλάξεις. Σε αντίθεση με τις μεταλλάξεις BRCA που έχουν λάβει μεγάλη προσοχή τα τελευταία χρόνια, αυτές οι μεταλλάξεις δεν κληρονομούνται από τους γονείς ενός ατόμου και δεν μπορώ να μεταβιβαστούν στα παιδιά. Υπάρχουν μόνο στα καρκινικά κύτταρα και όχι σε όλα τα κύτταρα του σώματος. Οι επίκτητες μεταλλάξεις είναι πολύ πιο συχνές στην ογκολογία.
Κληρονομικές (γενετική γραμμή) έναντι κεκτημένων γονιδιακών μεταλλάξεων
Τύποι
Υπάρχουν περισσότεροι από 30 διαφορετικοί τύποι μεταλλάξεων που μπορεί να εμφανιστούν στο γονίδιο BRAF και οι πιο συνηθισμένοι τύποι μεταλλάξεων μπορεί να διαφέρουν ανάλογα με τον τύπο του καρκίνου.
BRAF V600E και BRAF V600K
Με μελάνωμα, τα BRAF V600 E και BRAF V600K αντιπροσωπεύουν περίπου το 90% των μεταλλάξεων BRAF (με το BRAF V600E μακράν τις πιο κοινές).
Μεταλλάξεις χωρίς V600 BRAF
Με το αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα, περίπου 50% έως 80% των μεταλλάξεων BRAF είναι παραλλαγές εκτός του V600. Στον καρκίνο του παχέος εντέρου, 22% έως 30% είναι παραλλαγές εκτός V600.
Κατηγορίες μεταλλάξεων BRAF
Η επιστήμη βρίσκεται στα σπάργανα της όσον αφορά την αξιολόγηση των διαφορετικών τύπων μεταλλάξεων BRAF σε σχέση με τη θεραπεία και την πρόγνωση. Μια μελέτη του 2019 εξέτασε τις μεταλλάξεις BRAF σε μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. διαχωρίζοντάς τα σε τρεις κατηγορίες με διαφορετικά κλινικά χαρακτηριστικά. Θα μπορούσε να είναι ότι στο μέλλον, θα σχεδιαστούν συγκεκριμένες θεραπείες για τη θεραπεία υποσυνόλων μεταλλάξεων BRAF παρά για μεταλλάξεις BRAF γενικά.
Πώς οι BRAF Mutations οδηγούν την ανάπτυξη του καρκίνου
Το γονίδιο BRAF κωδικοποιεί (είναι ένα σχεδιάγραμμα για) μια πρωτεΐνη που ονομάζεται B-Raf. Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο BRAF αναφέρονται ως «ενεργοποιητικές μεταλλάξεις» καθώς η μετάλλαξη οδηγεί σε συνεχή παραγωγή της πρωτεΐνης. Η συνεχιζόμενη παρουσία των πρωτεϊνών B-Raf, με τη σειρά της, οδηγεί σε συνεχή σηματοδότηση του κυττάρου να διαιρείται και να μεγαλώνει.
Οι πρωτεΐνες B-Raf αποτελούν μέρος μιας οδού σηματοδότησης (RAF-MEK-ERK) που επηρεάζει την ανάπτυξη των κυττάρων με διάφορους τρόπους. Αυτό το μονοπάτι:
- Προωθεί τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων
- Προωθεί την επιβίωση των κυττάρων
- Βοηθά στη διαφοροποίηση (διαφοροποίηση είναι η διαδικασία με την οποία ωριμάζουν τα κύτταρα έτσι ώστε να έχουν συγκεκριμένες λειτουργίες)
- Βοηθήματα στη μετανάστευση (κίνηση κυττάρων)
- Αναστέλλει την απόπτωση (κυτταρικός θάνατος ή αυτοκαταστροφή)
Αυτή η οδός είναι πολύ σημαντική στη μήτρα στη διαδικασία της εμβρυογένεσης, αλλά όταν ενεργοποιείται συνεχώς σε έναν ενήλικα μπορεί να οδηγήσει σε ανεξέλεγκτη ανάπτυξη των κυττάρων (καρκίνος).
Μέρος της δυσκολίας στη θεραπεία του καρκίνου έγκειται στο γεγονός ότι τα καρκινικά κύτταρα δεν είναι απλώς ένας κλώνος κυττάρων που αναπτύσσεται συνεχώς, αλλά έχουν και άλλα χαρακτηριστικά, όπως η ικανότητα απελευθέρωσης και εξάπλωσης, αποφυγής του κυτταρικού θανάτου και πολλά άλλα. Αλλάζουν επίσης συνεχώς, αναπτύσσοντας νέες μεταλλάξεις που μπορεί να τους επιτρέψουν να ξεφύγουν από τις τρέχουσες θεραπείες μας.
Καρκινικά κύτταρα έναντι κανονικών κυττάρων: Πώς διαφέρουν;Καρκίνοι που ενδέχεται να έχουν μεταλλάξεις BRAF
Επί του παρόντος, έχουν βρεθεί αρκετοί διαφορετικοί τύποι καρκίνου που φιλοξενούν μεταλλάξεις BRAF, αν και η συχνότητα, καθώς και η απόκριση στους αναστολείς της BRAF, ποικίλλει.
Οι μεταλλάξεις BRAF είναι ένα παράδειγμα του πώς αλλάζει η θεραπεία του καρκίνου. Στο παρελθόν, οι καρκίνοι αντιμετωπίζονταν συνήθως σύμφωνα με τον τύπο (όπως οι θεραπείες για τον καρκίνο του μαστού ή τον καρκίνο του παχέος εντέρου). Οι αναστολείς της BRAF, αντίθετα, είναι αυτοί που θεωρούνται τώρα "αγνωστικός όγκος"φάρμακα. Αυτό σημαίνει ότι τα φάρμακα μπορεί να λειτουργήσουν ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΟΙ ΤΥΠΟΙ καρκίνου (για παράδειγμα, μελάνωμα, καρκίνος του πνεύμονα και καρκίνος του παχέος εντέρου) όσο Τα καρκινικά κύτταρα έχουν τον ίδιο τύπο μετάλλαξης υπεύθυνο για την οδήγηση της ανάπτυξης του όγκου.
Η ανάγνωση μελετών σχετικά με τις μεταλλάξεις BRAF μπορεί να προκαλέσει σύγχυση. Όταν ο όρος "άγριου τύπου BRAF" ή BRAF WT χρησιμοποιείται για να περιγράψει έναν όγκο, αναφέρεται σε έναν καρκίνο που δεν έχετε μετάλλαξη BRAF.
Μελάνωμα
Οι μεταλλάξεις του BRAF υπάρχουν σε μεγάλο αριθμό μελανωμάτων και η ανακάλυψή τους οδήγησε σε θεραπείες που άλλαξαν τις προοπτικές ορισμένων ατόμων με μεταστατικό ή τοπικά προχωρημένο μελάνωμα (στάδιο IIIB ή στάδιο IIIC). Παρουσιάζονται σε περίπου 40% έως 60% των μελανωμάτων, περίπου το 90% είναι μεταλλάξεις BRAF V600E, με τις περισσότερες από τις υπόλοιπες να είναι BRAF V600K.
Οι μεταλλάξεις του BRAF φαίνεται να είναι πιο συχνές σε ορισμένα άτομα και με ορισμένους όγκους, όπως:
- Νέοι με μελάνωμα
- Όγκοι που βρίσκονται σε περιοχές του σώματος που δεν έχουν χρόνια ηλιακή βλάβη (όγκοι του βλεννογόνου, όπως το πρωκτικό μελάνωμα, έχουν υψηλή συχνότητα μεταλλάξεων BRAF)
- Όγκοι που ταξινομούνται ως επιφανειακή εξάπλωση ή οζώδης
Όγκοι που είναι θετικοί στην BRAF φαίνεται επίσης ότι είναι πιο πιθανό να εξαπλωθούν στον εγκέφαλο.
Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα)
Οι μεταλλάξεις του BRAF υπάρχουν σε έναν μικρό αριθμό (περίπου 3%) ατόμων με τον τύπο μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα που ονομάζεται αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα. Αυτός είναι ο τύπος του καρκίνου του πνεύμονα που είναι πιο συχνός σε καπνιστές, γυναίκες και νέους που αναπτύσσουν την ασθένεια.
Με το αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα, οι μεταλλάξεις BRAF μπορεί να υπάρχουν όταν διαγνωστεί ο όγκος, αλλά πιο συχνά βρίσκονται ως μετάλλαξη αντίστασης - μια μετάλλαξη που αναπτύσσεται σε καρκίνο που έχει ήδη αντιμετωπιστεί με άλλη στοχευμένη θεραπεία (όπως ένας αναστολέας EGFR). Οι μεταλλάξεις αντίστασης επιτρέπουν σε έναν όγκο που είχε προηγουμένως ελεγχθεί με στοχευμένη θεραπεία να παρακάμψει την οδό που στοχεύει το φάρμακο και να αρχίσει να αναπτύσσεται ξανά.
Καρκίνος του παχέος εντέρου
Οι μεταλλάξεις BRAF είναι συχνές στον καρκίνο του παχέος εντέρου, αλλά εμφανίζονται κυρίως σε καρκίνους που είναι "σποραδικοί" (μη γενετικοί). Είναι πολύ ασυνήθιστο να υπάρχουν μεταλλάξεις BRAF σε κληρονομικούς καρκίνους του παχέος εντέρου, όπως σε άτομα με σύνδρομο Lynch. Με αυτόν τον τρόπο, η παρουσία της μετάλλαξης μπορεί να παρέχει κάποιες πληροφορίες σχετικά με το εάν ο καρκίνος έχει γενετική βάση ή όχι.
Οι όγκοι του παχέος εντέρου με μεταλλάξεις BRAF είναι πιο συχνές:
- Στις γυναίκες
- Σε άτομα που διαγιγνώσκονται σε μεγαλύτερη ηλικία
- Σε άτομα που δεν έχουν οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του παχέος εντέρου
- Σε άτομα με καρκίνο του παχέος εντέρου
Ενώ η θεραπεία που αντιμετωπίζει τις μεταλλάξεις του BRAF στους όγκους του παχέος εντέρου ήταν σχετικά αναποτελεσματική στο παρελθόν, η νεότερη τριπλή θεραπεία προσφέρει πολύ περισσότερες υποσχέσεις.
Λευχαιμία τριχωτών κυττάρων
Οι μεταλλάξεις BRAF είναι σχετικά συχνές με λευχαιμία τριχωτών κυττάρων. Η παρουσία μιας μετάλλαξης BRAF μπορεί να βοηθήσει στη διάκριση της λευχαιμίας τριχωτών κυττάρων από άλλα λεμφώματα Β λεμφοκυττάρων ή λευχαιμίες.
Καρκίνος θυροειδούς
Οι μεταλλάξεις του BRAF υπάρχουν σε μεγάλο αριθμό αναπλαστικών καρκίνων του θυρεοειδούς (ένας πολύ επιθετικός όγκος που ήταν δύσκολο να αντιμετωπιστεί) και έως και τους μισούς καρκίνους του θηλώδους θυρεοειδούς. Οι μεταλλάξεις του BRAF δεν εντοπίζονται σε καρκίνο θυρεοειδούς θυλακίου, μυελώδη καρκινώματα ή καλοήθεις όγκους, επομένως η παρουσία της μετάλλαξης μπορεί να βοηθήσει στη διάκριση διαφορετικών τύπων καρκίνου του θυρεοειδούς.
Με τον καρκίνο του θηλώδους θυρεοειδούς, η παρουσία μετάλλαξης BRAF σχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο υποτροπής και εξάπλωσης στους λεμφαδένες.
Σοβαρός καρκίνος των ωοθηκών
Οι μεταλλάξεις BRAF είναι σχετικά συχνές σε άτομα που έχουν καρκίνο των ωοθηκών. Το γεγονός ότι οι αναστολείς BRAF μπορεί να είναι αποτελεσματικοί για τη θεραπεία είναι ένας ακόμη λόγος για τον οποίο όλα γυναίκες που έχουν καρκίνο των ωοθηκών θα πρέπει να εξετάζονται για μεταλλάξεις Επιπρόσθετα Μεταλλάξεις BRCA.
Μεταλλαγές γονιδίων εκτός BRCA που σχετίζονται με καρκίνο των ωοθηκώνΟι υπολοιποι
Οι μεταλλάξεις του BRAF έχουν βρεθεί σε αρκετούς άλλους καρκίνους, αν και σπάνια (συνήθως λιγότερο από 3%) και δεν είναι ακόμη γνωστό ποια είναι η σημασία της μετάλλαξης σε σχέση με τη θεραπεία. Μερικά από αυτά περιλαμβάνουν:
- Λέμφωμα Non-Hodgkin
- Οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία
- Καρκίνος των χοληφόρων οδών
- Καρκίνος του στομάχου, γαστρεντερικοί όγκοι
- Καρκίνος του οισοφάγου
- Επένδυμα
- Γλοίωμα
- Χολαγγειοκαρκίνωμα
- Ιστοκυττάρωση κυττάρων Langerhans
- Γαγγλιονεύρωμα
Άλλες προϋποθέσεις που σχετίζονται με τις μεταλλάξεις BRAF
Ενώ οι μεταλλάξεις BRAF που σχετίζονται με τον καρκίνο είναι σχεδόν πάντα σωματικές (επίκτητες μεταλλάξεις), τόσο οι επίκτητες όσο και οι κληρονομικές μεταλλάξεις μπορεί να είναι υπεύθυνες για ορισμένες μη καρκινικές παθήσεις, όπως καρδιο-φακιοδερμικό σύνδρομο, σύνδρομο Noonan, ασθένεια Erdheim Chester και γιγαντιαίος μελανοκυτταρικός νεύρος.
Δοκιμές
Ο έλεγχος για τις μεταλλάξεις BRAF είναι κρίσιμος τόσο για εκείνους που βρέθηκαν να έχουν μετάλλαξη BRAF όσο και για αυτούς που δεν είναι. Όσοι έχουν τη μετάλλαξη μπορεί να είναι επιλέξιμοι για θεραπεία που έχει σημαντική πιθανότητα ελέγχου του καρκίνου για μια χρονική περίοδο. Ωστόσο, η δοκιμή είναι επίσης σημαντική για όσους δεν έχουν τη μετάλλαξη. Για παράδειγμα, η χρήση αναστολέων BRAF στα μελανώματα χωρίς μια μετάλλαξη BRAF μπορεί στην πραγματικότητα να οδηγήσει σε εξέλιξη ενός όγκου.
Συνιστάται ο έλεγχος σύμφωνα με τις οδηγίες για το μελάνωμα, τον καρκίνο του πνεύμονα μικρού κυττάρου, τον καρκίνο του παχέος εντέρου, τον καρκίνο των ωοθηκών και άλλους.
Μέθοδοι
Επί του παρόντος διατίθενται διάφορες μέθοδοι δοκιμών για το BRAF. Ο προσδιορισμός αλληλουχίας DNA (π.χ. αλληλουχία επόμενης γενιάς) απαιτεί χρόνο, αλλά είναι το χρυσό πρότυπο καθώς μπορεί να ανιχνεύσει διαφορετικούς τύπους μεταλλάξεων BRAF, καθώς και πολλές άλλες αλλαγές που μπορεί να αντιμετωπιστούν. Μπορεί να γίνει μια ταχύτερη δοκιμή (PCR), αλλά ανιχνεύει μόνο μεταλλάξεις V600E.
Δοκιμή όγκου έναντι υγρής βιοψίας
Ιστορικά, οι δοκιμές που έγιναν σε ένα δείγμα ιστού που αποκτήθηκε μέσω βιοψίας ήταν το χρυσό πρότυπο. Δυστυχώς, οι βιοψίες ιστών είναι επεμβατικές και μπορεί να μην είναι πάντα δυνατές. Τα τελευταία χρόνια, μια απλή εξέταση αίματος που αναζητά θραύσματα DNA όγκου (DNA χωρίς κύτταρα) στο αίμα έχει προσφέρει μια επιπλέον επιλογή για γονιδιωματική εξέταση. Οι υγρές βιοψίες έχουν βρεθεί ότι είναι συγκρίσιμες με τις βιοψίες ιστών σε ορισμένες περιπτώσεις, αν και πολλοί ογκολόγοι πιστεύουν ότι το ιδανικό είναι να κάνετε γονιδιωματικές δοκιμές τόσο σε δείγματα ιστών όσο και σε αίμα.
Ασυμφωνία
Η έννοια της ασυμφωνίας είναι σημαντική για άτομα που ζουν με προχωρημένο καρκίνο. Μερικοί άνθρωποι μπορεί να γνωρίζουν ότι ο καρκίνος του μαστού μπορεί να αλλάξει. Για παράδειγμα, ένας όγκος που κάποτε ήταν θετικός στον υποδοχέα οιστρογόνων μπορεί να γίνει αρνητικός (και αντίστροφα) όταν εξελίσσεται ή εξαπλώνεται. Το ίδιο ισχύει και για γονιδιωματικές αλλοιώσεις όπως οι μεταλλάξεις BRAF.
Για αυτόν τον λόγο, πολλοί ογκολόγοι προτείνουν εκ νέου δοκιμή έναν όγκο εάν εξελίσσεται ή εξαπλώνεται (ακόμα κι αν η αλληλουχία επόμενης γενιάς έγινε πριν). Μπορεί επίσης να υπάρχει ασυμφωνία εντός ενός όγκου, έτσι ώστε ορισμένα μέρη του όγκου να έχουν μετάλλαξη BRAF και άλλα όχι. Ένα πιθανό πλεονέκτημα των υγρών βιοψιών είναι ότι μπορούν να ανιχνεύσουν μεταλλάξεις που υπάρχουν σε έναν όγκο, αλλά δεν φαίνονται σε μια συγκεκριμένη περιοχή που είναι βιοψία.
Ένα κοινό σενάριο είναι το αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα που εξελίσσεται. Δεδομένου ότι το BRAF αναπτύσσεται συνήθως ως μετάλλαξη αντίστασης, μπορεί δεν να είναι παρόντα κατά την αρχική δοκιμή, αλλά μπορεί να είναι παρόν όταν προχωρά ένας όγκος.
Οι καρκίνοι αλλάζουν συνεχώς και αναπτύσσουν νέες μεταλλάξεις. Με το μελάνωμα, οι μεταστάσεις είναι πιθανότερο να είναι θετικές στο BRAF από έναν πρωτογενή όγκο.
Επιπτώσεις θεραπείας (Αναστολείς BRAF / MEK)
Υπάρχουν πολλές σημαντικές συνέπειες θεραπείας που σχετίζονται με την παρουσία μεταλλάξεων BRAF. που τονίζει τη σημασία των δοκιμών. Όχι μόνο ορισμένοι όγκοι που είναι θετικοί στην BRAF όγκοι μπορούν να αντιμετωπιστούν με στοχευμένες θεραπείες για τον έλεγχο της ανάπτυξης του καρκίνου, αλλά και οι όγκοι που φιλοξενούν μεταλλάξεις της BRAF μπορεί να ανταποκριθούν διαφορετικά άλλα μορφές θεραπείας, όπως χημειοθεραπεία ή ανοσοθεραπεία. Η παρουσία μεταλλάξεων BRAF μπορεί επίσης να παρέχει πληροφορίες σχετικά με την πρόγνωση ενός όγκου, καθώς οι όγκοι που φιλοξενούν μεταλλάξεις BRAF μπορούν να συμπεριφέρονται διαφορετικά κλινικά.
Αναστολείς BRAF
Οι αναστολείς BRAF είναι φάρμακα που στοχεύουν στις οδούς που χρησιμοποιούν τα καρκινικά κύτταρα για να αναπτυχθούν σε όγκους που φιλοξενούν μεταλλάξεις BRAF. Σε αντίθεση με τα φάρμακα χημειοθεραπείας, αυτά τα φάρμακα δεν «σκοτώνουν» καρκινικά κύτταρα, αλλά μάλλον ελέγχουν την ανάπτυξη ενός όγκου διακόπτοντας την οδό σηματοδότησης που οδηγεί σε ανάπτυξη και διαίρεση των κυττάρων. Ως εκ τούτου, δεν «θεραπεύουν» συνήθως έναν καρκίνο, αλλά μερικές φορές μπορούν να ελέγξουν την ανάπτυξη ενός καρκίνου για μια σημαντική χρονική περίοδο.
Συνδυασμένη Θεραπεία
Οι αναστολείς BRAF χρησιμοποιούνται συχνότερα μαζί με φάρμακα που αναστέλλουν την ανάπτυξη ενός όγκου σε άλλα σημεία της οδού σηματοδότησης (όπως οι αναστολείς ΜΕΚ).Είναι ενδιαφέρον ότι η προσθήκη ενός αναστολέα ΜΕΚ σε έναν αναστολέα BRAF σχετίζεται πραγματικά με λιγότερα ανεπιθύμητες ενέργειες από τη χρήση μόνο ενός αναστολέα BRAF. Ο συνδυασμός φαίνεται επίσης να λειτουργεί για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα.
Τριπλή θεραπεία
Με το μελάνωμα και τον καρκίνο του παχέος εντέρου, ο συνδυασμός ενός αναστολέα BRAF και ενός αναστολέα ΜΕΚ με ένα άλλο φάρμακο έχει δείξει υπόσχεση σε κλινικές δοκιμές.
Αναστολείς BRAF
Υπάρχουν τώρα τρεις αναστολείς BRAF που έχουν εγκριθεί. Αυτά τα φάρμακα προσβάλλουν άμεσα την πρωτεΐνη που κωδικοποιείται από το μεταλλαγμένο γονίδιο BRAF.
- Zelboraf (βεμουραφενίμπη): Αυτό ήταν το πρώτο φάρμακο που εγκρίθηκε το 2011 για μεταλλάξεις BRAF V600E
- Taflinar (dabrafenib): Το Taflinar εγκρίθηκε (σε συνδυασμό με το Mekinist) το 2013 και για τις μεταλλάξεις V600 E και V600K
- Braftovi (encorafenib)
Αναστολείς ΜΕΚ
- Mekinist (trametinib)
- Cotellic (cobimetinib)
- Μεκτόβι (binimetinib)
Μεταστατικό μελάνωμα
Με το μεταστατικό μελάνωμα, η χρήση ενός συνδυασμού ενός αναστολέα BRAF και του αναστολέα ΜΕΚ υπήρξε «αλλαγή παιχνιδιού» για πολλούς ανθρώπους. Μεταξύ αυτών που έλαβαν θεραπεία, σχεδόν τα δύο τρίτα των ατόμων με όγκους που βρέθηκαν θετικοί στην BRAF θα ανταποκριθούν. Οι νεότεροι συνδυασμοί (όπως ο συνδυασμός Braftovi και Mektovi) μπορεί να λειτουργήσουν ακόμη καλύτερα ή να οδηγήσουν σε μεγαλύτερο έλεγχο. Σε σύγκριση με το προηγούμενο πρότυπο χρυσού (το φάρμακο χημειοθεραπείας δακαρβαζίνη), αυτές οι στοχευμένες θεραπείες μπορούν να αυξήσουν τόσο την πρόοδο όσο και τη συνολική επιβίωση.
Δυστυχώς, οι καρκίνοι σχεδόν πάντα γίνονται ανθεκτικοί σε αυτά τα φάρμακα μετά από μια χρονική περίοδο. συνήθως μέσα σε ένα χρόνο.
Δίλημμα
Υπάρχει επί του παρόντος ένα παράδοξο όσον αφορά την επιλογή της καλύτερης θεραπείας για άτομα με μεταστατικό μελάνωμα με μεταλλάξεις BRAF. Η στοχευμένη θεραπεία έχει πολλές πιθανότητες να εργαστεί, αλλά ελέγχει μόνο την ασθένεια για λίγο. Αντίθετα, η ανοσοθεραπεία είναι λιγότερο πιθανό να λειτουργήσει, αλλά σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να ελέγξει την ασθένεια για μεγάλο χρονικό διάστημα. κάτι που δεν αναφέρεται ως θεραπεία, αλλά "ανθεκτική ανταπόκριση.’
Η στοχευμένη θεραπεία (BRAF συν MEK αναστολείς) για μεταστατικό μελάνωμα έχει υψηλό ποσοστό απόκρισης αλλά διαρκεί, κατά μέσο όρο, μόνο περίπου ένα χρόνο. Η ανοσοθεραπεία έχει χαμηλότερο ποσοστό απόκρισης, αλλά μερικές φορές πολύ μεγαλύτερη διάρκεια δράσης.
Τριπλή θεραπεία
Κλινικές δοκιμές βρίσκονται σε εξέλιξη αξιολογώντας τον συνδυασμό στοχευμένης θεραπείας (BRAF και ΜΕΚ αναστολείς) με ανοσοθεραπευτικά φάρμακα γνωστά ως αναστολείς σημείων ελέγχου (PD-1 και PD-L1 αναστολείς). Σε αυτές περιλαμβάνονται μερικές ελπιδοφόρες μελέτες που δημοσιεύθηκαν τον Ιούνιο του 2019 που υποδηλώνουν ότι, για τουλάχιστον ορισμένα άτομα, ο συνδυασμός μπορεί να οδηγήσει σε μεγαλύτερη απάντηση:
- Ένας συνδυασμός Taflinar και Mekinist plus Keytruda (pembrolizumab)
- Ένας συνδυασμός Zelboraf και Cotellic plus Tecentriq (atezolizumab)
Στάδιο ΙΙΙ μελάνωμα
Ένας συνδυασμός αναστολέα BRAF και αναστολέα ΜΕΚ μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί σε άτομα με τοπικά προχωρημένο μελάνωμα (όπως το στάδιο IIIB και το στάδιο IIIC) για τη μείωση του κινδύνου υποτροπής (ανοσοενισχυτική θεραπεία).
Επικουρική θεραπεία για το μελάνωμαΚαρκίνος του πνεύμονα
Ένας συνδυασμός του BRAF αναστολέα Taflinar και του ΜΕΚ αναστολέα Mekinist είναι εγκεκριμένοι για τη θεραπεία μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα με μετάλλαξη BRAF V600E, με ποσοστό απόκρισης 64% σε μελέτες. Οι οδηγίες συνιστούν επίσης την αποφυγή της ανοσοθεραπείας πρώτης γραμμής σε άτομα με μεταλλάξεις BRAF (Keytruda) ακόμα και αν τα επίπεδα PD-L1 είναι υψηλά, καθώς τα άτομα με μεταλλάξεις BRAF φαίνεται λιγότερο πιθανό να ανταποκριθούν.
Καρκίνος του παχέος εντέρου
Ένας μεγάλος αριθμός μη κληρονομικών καρκίνων του παχέος εντέρου έχουν μεταλλάξεις BRAF, αλλά μελέτες που χρησιμοποιούν συνδυασμό αναστολέων BRAF και ΜΕΚ έδειξαν χαμηλό ποσοστό απόκρισης (περίπου 5% μόνο με αναστολή BRAF και 12% με το συνδυασμό).
Στο παρελθόν, θεωρήθηκε ότι η παρουσία μιας μετάλλαξης BRAF μπορεί να κάνει τον καρκίνο του παχέος εντέρου απίθανο να ανταποκριθεί σε έναν αναστολέα EGFR, αλλά αυτό φαίνεται να εξαρτάται από άλλες γενετικές αλλαγές στον όγκο. Με καρκίνο του παχέος εντέρου, όγκοι που έχουν μετάλλαξη BRAF αλλά όχι μετάλλαξη KRAS μπορεί να μην ανταποκρίνονται καλά σε αναστολείς EGFR όπως το cetuximab ή το panitumumab).
Αναστολείς BRAF + MEK + EGFR
Μια μελέτη του 2019 διαπίστωσε ότι η χρήση τριπλής θεραπείας με τον αναστολέα BRAF Mektovi, τον αναστολέα MEK Braftovi και τον αναστολέα EGFR Erbitux (cetuximab) είχε ως αποτέλεσμα υψηλότερο ποσοστό απόκρισης και σημαντικά μεγαλύτερη επιβίωση μεταξύ των ατόμων με μετάλλαξη BRAF V600E.
Αντίσταση
Δυστυχώς, οι περισσότεροι όγκοι γίνονται εγκαίρως ανθεκτικοί σε αυτές τις στοχευμένες θεραπείες. Έχει διεξαχθεί έρευνα για την αξιολόγηση των μεταλλάξεων αντίστασης που αναπτύσσονται με την ελπίδα ότι μπορούν να εντοπιστούν και να αντιμετωπιστούν περαιτέρω στόχοι όταν εμφανιστεί αντίσταση.
Μια λέξη από το Verywell
Η επιστήμη που περιβάλλει τις μεταλλάξεις BRAF είναι νέα, αν και υπάρχουν ήδη εγκρίσεις που μπορούν να επεκτείνουν τόσο τη διάρκεια όσο και την ποιότητα ζωής για ορισμένα άτομα που έχουν όγκους με τις μεταλλάξεις. Όχι μόνο οι γονιδιωματικοί έλεγχοι επιτρέπουν σε περισσότερους ανθρώπους να λάβουν αποτελεσματικές θεραπείες, αλλά αυτό βελτιώνει την κατανόησή μας για τη φυσική ιστορία του καρκίνου. κάτι που είναι σημαντικό καθώς αναπτύσσονται νέες θεραπείες για την καταπολέμηση της νόσου.
Δεδομένου ότι η επιστήμη εξελίσσεται τόσο γρήγορα, ωστόσο, είναι δύσκολο για κάθε ιατρό να παρακολουθεί όλες τις αλλαγές με όλους τους καρκίνους. Η εκμάθηση της ασθένειάς σας, η λήψη δεύτερης (ή τρίτης γνώμης), η αμφισβήτηση πιθανών κλινικών δοκιμών και η συνηγορία για τον εαυτό σας είναι όλα σημαντικά για τη λήψη της καλύτερης δυνατής φροντίδας για τον καρκίνο σας.
Πώς να υποστηρίξετε τον εαυτό σας ως ασθενή με καρκίνο