Περιεχόμενο
Οι αναστολείς της ιντεγκράσης είναι μια κατηγορία αντιρετροϊκών φαρμάκων που αποτρέπει τον HIV από την εισαγωγή του γενετικού του κώδικα στο DNA ενός μολυσμένου κυττάρου. Αυτό το κάνει μπλοκάροντας ένα ένζυμο που είναι γνωστό ως ιντεγκράση ότι ο HIV χρειάζεται να καταλάβει το DNA του ξενιστή και να αρχίσει να βγάζει αντίγραφα του.Το Isentress (ραλτεγκραβίρη) ήταν ο πρώτος αναστολέας ιντεγκράσης που εγκρίθηκε από την Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) στις 12 Οκτωβρίου 2007. Όπως είπαν, υπάρχουν επί του παρόντος τρία εγκεκριμένα μόρια φαρμάκων INSTI και πέντε συνδυασμένα φάρμακα σταθερής δόσης στα οποία ένας αναστολέας ιντεγκράσης είναι ένα συστατικό.
Είναι (κατά σειρά ημερομηνίας κυκλοφορίας):
- Isentress (ραλτεγκραβίρη)
- Tivicay (ντουλουτεγκραβίρη)
- Vitekta (elvitegravir)
- Triumeq (dolutegravir + αβακαβίρη + λαμιβουδίνη)
- Stribild (elvitegravir + cobicistat + tenofovir + emtricitabine)
- Genvoya (elvitegravir + cobicistat + tenofovir AF + emtricitabine)
- Juluca (ντουλουτεγκραβίρη + ριλπιβιρίνη)
- Biktarvy (bictegravir + tenofovir AF + emtricitabine)
Ως κατηγορία φαρμάκων, οι αναστολείς της ιντεγκράσης προσφέρουν απλούστερα προγράμματα δοσολογίας, λιγότερες παρενέργειες και χαμηλότερο κίνδυνο αντοχής στα φάρμακα. Εξαιτίας αυτού, είναι ένα από τα προτιμώμενα φάρμακα που χρησιμοποιούνται στην πρώιμη θεραπεία του HIV.
Στις Ηνωμένες Πολιτείες, οι αναστολείς της ιντεγκράσης ταξινομούνται ως ένα από τα προτιμώμενα φάρμακα πρώτης γραμμής για άτομα που έχουν πρόσφατα διαγνωστεί με HIV. Στην πραγματικότητα, και οι πέντε συνιστώμενες θεραπείες πρώτης γραμμής περιλαμβάνουν έναν αναστολέα ιντεγκράσης ως τη ραχοκοκαλιά της θεραπείας.
Πώς λειτουργούν οι αναστολείς Integrase
Ο HIV ενσωματώνει το γενετικό του υλικό (γονιδίωμα) στο DNA του κυττάρου ξενιστή σε μια διαδικασία πέντε βημάτων:
- Το ένζυμο ιντεγκράσης συνδέεται με το HIV HIV, το τελευταίο του οποίου δημιουργείται σε μια διαδικασία που ονομάζεται αντίστροφη μεταγραφή.
- Το DNA του HIV στη συνέχεια προετοιμάζεται για ενσωμάτωση σε μια διαδικασία που ονομάζεται διάσπαση, που χωρίζει τον ιικό γενετικό κλώνο, αφήνοντας ανοιχτά κενά στη δομή του.
- Ο διαχωρισμένος κλώνος στη συνέχεια εισάγεται στον πυρήνα του κυττάρου ξενιστή μέσω ενός ανοίγματος που ονομάζεται πυρηνικός πόρος.
- Μόλις βρεθεί μέσα στον πυρήνα, το DNA του HIV μεταφέρεται στο DNA του ξενιστή και είναι αυτό που ονομάζεται αντίδραση μεταφοράς κλώνου. Σε αυτό το στάδιο, το ιικό DNA κυριολεκτικά θα σχίσει το DNA του κυττάρου ξενιστή, διαχωρίζοντας τους δεσμούς που το συγκρατούν και εισάγοντας τον εαυτό του στα χημικά κενά στον κλώνο του DNA.
- Η διαδικασία ολοκληρώνεται με φυσική προστατευτική απόκριση που ονομάζεται επισκευή κενού, στην οποία το κύτταρο ξενιστής θα επιδιορθώσει αυτόματα οποιαδήποτε βλάβη στο DNA, διευκολύνοντας ουσιαστικά την ανάληψη της γενετικής κωδικοποίησης.
Με τον αποκλεισμό του ενζύμου ιντεγκράσης, ολόκληρη η διαδικασία ολοκλήρωσης διακόπτεται προτού ακόμη ξεκινήσει.
Οι αναστολείς της ιντεγκράσης εμποδίζουν μόνο ένα στάδιο του κύκλου ζωής του HIV. Άλλα φάρμακα HIV, γνωστά ως αναστολείς αντίστροφης τρανσκριπτάσης νουκλεοσιδίων, αναστολείς αντίστροφης μεταγραφάσης νουκλεοσιδίου, αναστολείς πρωτεάσης, αναστολείς σύντηξης και ανταγωνιστές CCR5, μπλοκάρουν διαφορετικά στάδια στον κύκλο ζωής.
Όταν χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό, μπορούν αποτελεσματικά να καταστέλλουν τη δραστηριότητα του HIV σε μη ανιχνεύσιμα επίπεδα.
Παρενέργειες και εκτιμήσεις
Σε αντίθεση με άλλες κατηγορίες φαρμάκων HIV, οι αναστολείς της ιντεγκράσης λειτουργούν απευθείας στους μηχανισμούς της ιογενούς δραστηριότητας και όχι στα μολυσμένα κύτταρα. Ως εκ τούτου, τείνουν να έχουν λιγότερες παρενέργειες, κυρίως διάρροια, ναυτία, κόπωση, κεφαλαλγία και αϋπνία.
Οι περισσότερες από αυτές τις ανεπιθύμητες ενέργειες είναι παροδικές και συνήθως επιλύονται μόνες τους με μία ή δύο εβδομάδες από την έναρξη της θεραπείας. Ωστόσο, εάν εμφανίσετε παρενέργειες, καλέστε αμέσως το γιατρό σας και μην σταματήσετε τη θεραπεία έως ότου σας το πει ο γιατρός σας. Η πρόωρη διακοπή και η αλλαγή της θεραπείας μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη αντοχής στα φάρμακα.
Με αυτά τα λόγια, οι αναστολείς της ιντεγκράσης παραμένουν περισσότερο στην κυκλοφορία του αίματος από άλλα φάρμακα για τον ιό HIV και έχουν μεγαλύτερη «συγχώρεση» εάν κατά καιρούς χάσετε μια δόση. Ωστόσο, είναι σημαντικό να παραμείνετε σεβαστοί, λαμβάνοντας το κάθε μέρα σύμφωνα με τις συνταγές με όσο το δυνατόν λιγότερες χαμένες δόσεις.
Ναρκωτικά στην ανάπτυξη
Ενώ το φάρμακο συνδυασμού, το Dutrebis (ραλτεγκραβίρη + λαμιβουδίνη), είχε λάβει έγκριση από το FDA το 2015, ο κατασκευαστής αποφάσισε να μην το απελευθερώσει στις ΗΠΑ και αργότερα το απέσυρε επίσης από την Ευρωπαϊκή Ένωση. Στο τέλος, ο κατασκευαστής αποφάσισε ότι ήταν περιττό δεδομένου ότι η ραλτεγκραβίρη και η λαμιβουδίνη έχουν ήδη διανεμηθεί ευρέως ως μεμονωμένα φάρμακα.
Ένας άλλος υποσχόμενος υποψήφιος, ο αναστολέας ιντεγκράσης cabotegravir, υποβάλλεται σε δοκιμές φάσης III σε ανθρώπους.