Περιεχόμενο
Η θεραπεία με παρεμβολές RNA (RNAi) είναι ένας τύπος βιοτεχνολογίας που στοχεύει και αλλάζει γονίδια. Διερευνάται για τη θεραπεία ορισμένων διαφορετικών παθήσεων, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου. Τον Αύγουστο του 2018, η FDA ενέκρινε το πρώτο φάρμακο θεραπείας RNAi, που ονομάζεται Onpattro, για χρήση σε ασθενείς με μια σπάνια νόσο που ονομάζεται κληρονομική αμυλοείδωση μεσολαβούμενη από τρανθυρετίνη (hATTR αμυλοείδωση). Το hATTR χαρακτηρίζεται από μια ανώμαλη συσσώρευση πρωτεϊνών σε όργανα και ιστούς, η οποία μπορεί τελικά να οδηγήσει σε απώλεια αίσθησης στα άκρα.Ιστορικό
Η θεραπεία RNAi δημιουργείται μέσω αξιοποίησης μιας διαδικασίας που συμβαίνει φυσικά στα κύτταρα του σώματος σε γενετικό επίπεδο. Υπάρχουν δύο κύρια συστατικά των γονιδίων: δεοξυριβονουκλεϊκό οξύ (DNA) και ριβονουκλεϊκό οξύ (RNA). Οι περισσότεροι άνθρωποι έχουν ακούσει για το DNA και θα αναγνώριζαν την κλασική του δίκλωνη ή διπλή έλικα, αλλά δεν μπορεί να είναι εξοικειωμένοι με το τυπικό μονόκλωνο RNA.
Ενώ η σημασία του DNA είναι γνωστή εδώ και πολλές δεκαετίες, αρχίσαμε να κατανοούμε καλύτερα τον ρόλο του RNA τα τελευταία χρόνια.
Το DNA και το RNA συνεργάζονται για να καθορίσουν πώς λειτουργούν τα γονίδια ενός ατόμου. Τα γονίδια είναι υπεύθυνα για τα πάντα, από τον προσδιορισμό του χρώματος των ματιών ενός ατόμου έως τη συμβολή στον κίνδυνο ζωής ορισμένων ασθενειών. Σε ορισμένες περιπτώσεις, τα γονίδια είναι παθογόνα, που σημαίνει ότι μπορούν να αναγκάσουν τους ανθρώπους να γεννηθούν με μια κατάσταση ή να αναπτυχθούν αργότερα στη ζωή τους. Οι γενετικές πληροφορίες βρίσκονται στο DNA.
Εκτός από το ότι είναι «αγγελιοφόρος» για γενετικές πληροφορίες που βρίσκονται στο DNA, το RNA μπορεί επίσης να ελέγξει τον τρόπο - ή ακόμα και αν - ορισμένες πληροφορίες αποστέλλονται. Το μικρότερο RNA, που ονομάζεται micro-RNA ή miRNA, ελέγχει πολλά από αυτά που συμβαίνουν στα κύτταρα. Ένας άλλος τύπος RNA, που ονομάζεται messenger RNA ή mRNA, μπορεί να απενεργοποιήσει ένα σήμα για ένα συγκεκριμένο γονίδιο. Αυτό αναφέρεται ως "σίγαση" της έκφρασης αυτού του γονιδίου.
Εκτός από το RNA messenger, οι ερευνητές έχουν βρει και άλλους τύπους RNA. Ορισμένοι τύποι μπορούν να ενεργοποιήσουν ή να «αυξήσουν» τις οδηγίες για τη δημιουργία συγκεκριμένων πρωτεϊνών ή να αλλάξουν τον τρόπο και τον χρόνο αποστολής των οδηγιών.
Όταν ένα γονίδιο σιωπά ή απενεργοποιείται από το RNA, αναφέρεται ως παρεμβολή. Ως εκ τούτου, οι ερευνητές αναπτύσσουν βιοτεχνολογία που αξιοποιεί τη φυσική κυτταρική διαδικασία που το ονόμασε RNA παρεμβολή, ή RNAi, θεραπεία.
Η θεραπεία με RNAi είναι ακόμη σχετικά νέα βιοτεχνολογία. Λιγότερο από μια δεκαετία μετά τη δημοσίευση μιας εργασίας σχετικά με τη χρήση της μεθόδου στα σκουλήκια, η ομάδα των επιστημόνων πιστώθηκε με τη δημιουργία της τεχνολογίας που κέρδισε το βραβείο Νόμπελ Ιατρικής του 2006.
Τα χρόνια από τότε που ερευνητές σε όλο τον κόσμο διερευνούν τις δυνατότητες χρήσης RNAi σε ανθρώπους. Ο στόχος είναι να αναπτυχθούν θεραπείες που μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη στόχευση ορισμένων γονιδίων που προκαλούν ή συμβάλλουν σε συνθήκες υγείας. Ενώ υπάρχουν ήδη γονιδιακές θεραπείες που μπορούν να χρησιμοποιηθούν με αυτόν τον τρόπο, η αξιοποίηση του ρόλου του RNA ανοίγει τις δυνατότητες για πιο συγκεκριμένη θεραπεία.
Πως δουλεύει
Ενώ το DNA είναι διάσημα διπλόκλωνο, το RNA είναι σχεδόν πάντα μονόκλωνο. Όταν το RNA έχει δύο σκέλη, είναι σχεδόν πάντα ένας ιός. Όταν το σώμα εντοπίσει έναν ιό, το ανοσοποιητικό σύστημα θα προσπαθήσει να τον καταστρέψει.
Οι ερευνητές διερευνούν τι συμβαίνει όταν ένας άλλος τύπος RNA, γνωστός ως RNA μικρής παρεμβολής (siRNA), εισάγεται στα κύτταρα. Θεωρητικά, η μέθοδος θα παρέχει έναν άμεσο και αποτελεσματικό τρόπο ελέγχου των γονιδίων. Στην πράξη, αποδεικνύεται πιο περίπλοκο. Ένα από τα κύρια προβλήματα που αντιμετώπισαν οι ερευνητές είναι να αλλάξει, δίκλωνο RNA στα κύτταρα. Το σώμα πιστεύει ότι το διπλόκλωνο RNA είναι ιός, επομένως ξεκινά μια επίθεση.
Όχι μόνο η ανοσοαπόκριση εμποδίζει το RNA να κάνει τη δουλειά του, αλλά μπορεί επίσης να προκαλέσει ανεπιθύμητες παρενέργειες.
Πιθανά οφέλη
Οι ερευνητές εξακολουθούν να ανακαλύπτουν πιθανές χρήσεις για τη θεραπεία RNAi. Οι περισσότερες από τις εφαρμογές της επικεντρώνονται στη θεραπεία ασθενειών, ιδιαίτερα σε σπάνιες ή δύσκολες θεραπείες, όπως ο καρκίνος.
Οι επιστήμονες είναι επίσης σε θέση να χρησιμοποιήσουν την τεχνική για να μάθουν περισσότερα για το πώς λειτουργούν τα κύτταρα και να αναπτύξουν μια βαθύτερη κατανόηση της ανθρώπινης γενετικής. Οι ερευνητές μπορούν ακόμη και να χρησιμοποιήσουν τεχνικές ματίσματος RNAi για να μελετήσουν φυτά και να πειραματιστούν με επεξεργασμένες καλλιέργειες για τρόφιμα. Ένας άλλος τομέας που οι επιστήμονες είναι ιδιαίτερα ελπιδοφόροι είναι η ανάπτυξη εμβολίων, καθώς η θεραπεία με RNAi θα παρέχει την ικανότητα εργασίας με συγκεκριμένα παθογόνα, όπως ένα συγκεκριμένο στέλεχος ενός ιού.
Μειονεκτήματα
Η θεραπεία με RNAi υπόσχεται για πολλές χρήσεις, αλλά θέτει επίσης σημαντικές προκλήσεις. Για παράδειγμα, ενώ η θεραπεία μπορεί να στοχευτεί συγκεκριμένα ώστε να επηρεάζει μόνο ορισμένα γονίδια, εάν η θεραπεία "χάσει το σημάδι" μπορεί να προκύψει μια τοξική ανοσοαπόκριση.
Ένας άλλος περιορισμός είναι ότι η θεραπεία RNAi είναι καλή για την απενεργοποίηση γονιδίων που προκαλούν προβλήματα, αλλά αυτός δεν είναι ο μόνος λόγος που κάποιος μπορεί να έχει γενετική κατάσταση. Σε ορισμένες περιπτώσεις, το πρόβλημα είναι ότι ένα γονίδιο δεν απενεργοποιείται όταν πρέπει να είναι ή είναι ανενεργό. Το ίδιο το RNA μπορεί να ενεργοποιήσει και να απενεργοποιήσει τα γονίδια. Μόλις αξιοποιηθεί αυτή η ικανότητα από τους ερευνητές, οι δυνατότητες για θεραπεία RNAi θα επεκταθούν.
Οντάριο
Το 2018, η FDA ενέκρινε ένα φάρμακο που ονομάζεται patisiran για πώληση με την επωνυμία Onpattro. Χρησιμοποιώντας μικρή παρεμβατική θεραπεία ριβονουκλεϊκού οξέος (siRNA), το Onpattro είναι η πρώτη από τη νέα κατηγορία φαρμάκων που θα εγκριθεί από το FDA. Είναι επίσης η πρώτη εγκεκριμένη θεραπεία για ασθενείς με μια σπάνια γενετική κατάσταση που ονομάζεται κληρονομική αμυλοείδωση που προκαλείται από τρανσυρετίνη (hATTR).
Πιστεύεται ότι περίπου 50.000 άνθρωποι παγκοσμίως έχουν HATTR. Η κατάσταση επηρεάζει πολλά μέρη του σώματος, συμπεριλαμβανομένου του γαστρεντερικού συστήματος, του καρδιαγγειακού συστήματος και του νευρικού συστήματος. Λόγω μιας γενετικής μετάλλαξης, μια πρωτεΐνη που παράγεται από το ήπαρ που ονομάζεται transthyretin (TTR) δεν λειτουργεί σωστά. Άτομα με hATTR εμφανίζουν συμπτώματα λόγω συσσώρευσης αυτής της πρωτεΐνης σε διάφορα μέρη του σώματός τους.
Όταν άλλα συστήματα του σώματος επηρεάζονται από τη συσσώρευση TTR, τα άτομα με hATTR εμφανίζουν μια σειρά από συμπτώματα, συμπεριλαμβανομένων γαστρεντερικών προβλημάτων όπως διάρροια, δυσκοιλιότητα και ναυτία ή νευρολογικά συμπτώματα που μπορεί να εμφανίζονται παρόμοια με ένα εγκεφαλικό ή άνοια. Μπορεί επίσης να εμφανιστούν καρδιακά συμπτώματα, όπως αίσθημα παλμών και κολπική μαρμαρυγή.
Ένας μικρός αριθμός ενηλίκων ασθενών με hATTR θα είναι σε θέση να χρησιμοποιήσει το Onpattro ειδικά για τη θεραπεία της νευρικής νόσου (πολυνευροπάθεια) που εμφανίζεται λόγω της συσσώρευσης TTR στο νευρικό σύστημα.
Τα συμπτώματα της πολυνευροπάθειας γίνονται αισθητά στα χέρια και στα πόδια.
Το Onpattro εγχύεται στο σώμα και πηγαίνει κατευθείαν στο ήπαρ όπου απενεργοποιεί την παραγωγή των βλαβερών πρωτεϊνών. Με την επιβράδυνση ή τη διακοπή της συσσώρευσης των πρωτεϊνών στα περιφερειακά νεύρα, ο στόχος είναι να μειωθούν τα συμπτώματα (όπως μυρμήγκιασμα ή αδυναμία) που αναπτύσσονται ως αποτέλεσμα.
Όταν το φάρμακο δοκιμάστηκε, οι ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε Onpattro παρατήρησαν βελτίωση στα συμπτώματά τους σε σύγκριση με εκείνους στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο (χωρίς φάρμακο). Μερικοί ασθενείς ανέφεραν ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη λήψη θεραπείας με έγχυση, όπως έξαψη, ναυτία και κεφαλαλγία.
Από τις αρχές του 2019, ο Alnylam, ο κατασκευαστής του Onpattro, αναπτύσσει επιπλέον φάρμακα χρησιμοποιώντας θεραπεία RNAi, τα οποία ελπίζουν ότι θα λάβουν επίσης έγκριση από το FDA.