Περιεχόμενο
- Επισκόπηση Genome-Wide Association Studies (GWAS)
- Πώς τα SNP μπορούν να επηρεάσουν τη βιολογία
- Πώς γίνονται: Μέθοδοι και αποτελέσματα
- Περιορισμοί
- Πιθανές επιπτώσεις και κλινικές εφαρμογές
- Παραδείγματα επιτυχιών GWAS στην Ιατρική
Αναγνωρίζοντας γενετικούς παράγοντες κινδύνου για μια ασθένεια, η γνώση μπορεί να οδηγήσει σε έγκαιρη ανίχνευση ή ακόμη και μέτρα πρόληψης. Το GWAS μπορεί επίσης να βελτιώσει τη θεραπεία, επιτρέποντας στους ερευνητές να σχεδιάσουν θεραπείες με βάση τη συγκεκριμένη υποκείμενη βιολογία μιας πάθησης (ιατρική ακρίβειας) αντί να θεραπεύσουν με μια προσέγγιση ενός μεγέθους που είναι κοινή σε πολλές από αυτές τις καταστάσεις.
Πώς μπορεί το GWAS να αλλάξει την κατανόησή μας για τη γενετική ασθένεια
Προς το παρόν, μεγάλο μέρος της γενετικής μας κατανόησης της ασθένειας σχετίζεται με ασυνήθης καταστάσεις που σχετίζονται με μεμονωμένες ειδικές γονιδιακές μεταλλάξεις, όπως η κυστική ίνωση.
Ο πιθανός αντίκτυπος του GWAS είναι σημαντικός, καθώς αυτές οι μελέτες μπορεί να αποκαλύψουν προηγουμένως άγνωστες παραλλαγές σε έναν αριθμό γονιδίων γενικά στο γονιδίωμα που σχετίζονται με ένα ευρύ φάσμα κοινών, πολύπλοκων χρόνιων παθήσεων.
Ένα γρήγορο παράδειγμα αυτού είναι ότι το GWAS έχει ήδη χρησιμοποιηθεί για τον εντοπισμό τριών γονιδίων που αντιπροσωπεύουν το 74% του αποδόσιμου κινδύνου για εκφυλισμό της ωχράς κηλίδας που σχετίζεται με την ηλικία, μια κατάσταση που δεν είχε προηγουμένως θεωρηθεί γενετική ασθένεια.
Επισκόπηση Genome-Wide Association Studies (GWAS)
Πριν μπείτε στις λεπτομέρειες των μελετών συσχέτισης σε ολόκληρο το γονιδίωμα (GWAS), είναι χρήσιμο να προσδιορίσετε αυτές τις μελέτες από μια μεγάλη εικόνα.
Το GWAS μπορεί να οριστεί ως δοκιμές που μπορεί τελικά να προσδιορίσουν τα (συχνά πολλά) γονίδια που είναι υπεύθυνα για έναν αριθμό κοινών, χρόνιων ιατρικών παθήσεων που είχαν προηγουμένως θεωρηθεί ότι σχετίζονται μόνο με τους παράγοντες του περιβάλλοντος ή του τρόπου ζωής. Με γονίδια που αυξάνουν τον κίνδυνο μιας κατάστασης, οι γιατροί θα μπορούσαν έτσι να εξετάσουν αυτά τα άτομα που κινδυνεύουν (ή να προσφέρουν στρατηγικές πρόληψης) προστατεύοντας ταυτόχρονα άτομα που δεν κινδυνεύουν από τις αναπόφευκτες παρενέργειες και τα ψευδή θετικά που σχετίζονται με τον έλεγχο.
Η εκμάθηση γενετικών συσχετίσεων με κοινές ασθένειες μπορεί επίσης να βοηθήσει τους ερευνητές να αποκαλύψουν την υποκείμενη βιολογία. Για τις περισσότερες ασθένειες, οι θεραπείες στοχεύουν πρωτίστως στη θεραπεία συμπτωμάτων και με έναν τρόπο που ταιριάζει σε όλους. Με την κατανόηση της βιολογίας, μπορούν να σχεδιαστούν θεραπείες που φτάνουν στη ρίζα του προβλήματος και με εξατομικευμένο τρόπο.
Ιστορία Γενετικής και Ασθένειας
Μελέτες συσχέτισης σε ολόκληρο το γονιδίωμα πραγματοποιήθηκαν για πρώτη φορά το 2002, με την ολοκλήρωση του έργου για το ανθρώπινο γονιδίωμα το 2003 καθιστώντας αυτές τις μελέτες πλήρως εφικτές. Πριν από το GWAS, η κατανόηση της γενετικής βάσης της νόσου περιοριζόταν κυρίως σε καταστάσεις "ενός γονιδίου" που είχαν πολύ σημαντικά αποτελέσματα (όπως η κυστική ίνωση ή η νόσος του Huntington) και οι μεγάλες γενετικές αλλαγές (όπως η παρουσία ενός επιπλέον χρωμοσώματος 21 με Σύνδρομο Down). Η εύρεση των συγκεκριμένων γονιδίων που μπορεί να σχετίζονται με μια ασθένεια ήταν μια μεγάλη πρόκληση, καθώς μόνο συγκεκριμένα γονίδια εξετάστηκαν συνήθως.
Σε αντίθεση με τις παθήσεις "ενός γονιδίου", είναι πιθανό ότι υπάρχουν πολλά γονίδια από πολλές διαφορετικές περιοχές που σχετίζονται με τις πιο σύνθετες χρόνιες ασθένειες.
Κατανόηση των βασικών στοιχείων των γονιδίων, του DNA και των χρωμοσωμάτωνΠολυμορφισμοί ενός νουκλεοτιδίου (SNPs) και γενετική παραλλαγή
Μελέτες συσχέτισης σε ολόκληρο το γονιδίωμα αναζητούν συγκεκριμένους τόπους (απλούς πολυμορφισμούς νουκλεοτιδίων) σε ολόκληρο το γονιδίωμα που μπορεί να σχετίζονται με ένα χαρακτηριστικό (όπως μια ασθένεια). Περίπου το 99% συν του ανθρώπινου γονιδιώματος είναι πανομοιότυπο μεταξύ όλων των ανθρώπων. Το άλλο τμήμα, λιγότερο από το 1% του ανθρώπινου γονιδιώματος, περιέχει παραλλαγές μεταξύ διαφορετικών ανθρώπων που μπορεί να εμφανιστούν οπουδήποτε στο γονιδίωμα, σε όλο το DNA μας.
Οι πολυμορφισμοί ενός νουκλεοτιδίου (SNPs) είναι μόνο ένας τύπος γενετικής παραλλαγής που βρίσκεται στο γονιδίωμα αλλά είναι οι πιο συνηθισμένοι.
Μελέτες συσχέτισης σε ολόκληρο το γονιδίωμα αναζητούν αυτούς τους συγκεκριμένους τόπους ή SNP (προφέρεται "αποσπάσματα) για να δουν αν ορισμένες είναι πιο συχνές σε άτομα με συγκεκριμένη ασθένεια.
Τα SNP είναι μια περιοχή DNA που ποικίλλει σε ένα μόνο νουκλεοτίδιο ή ζεύγος βάσεων. Τα νουκλεοτίδια είναι οι βάσεις που αποτελούν τα δομικά στοιχεία ή "γράμματα" του γενετικού κώδικα.
Υπάρχουν μόνο τέσσερις βάσεις, A (αδενίνη), C (κυτοσίνη), G (γουανίνη) και T (θυμίνη). Παρά το ότι είναι ένα "αλφάβητο" με μόνο τέσσερα γράμματα, οι παραλλαγές που δημιουργούνται από διαφορετικές βάσεις είναι σχεδόν απεριόριστες και εξηγούν τις διαφορές στα χαρακτηριστικά μεταξύ διαφορετικών ανθρώπων.
Πόσα SNP υπάρχουν στο ανθρώπινο γονιδίωμα;
Υπάρχουν περίπου 300 δισεκατομμύρια νουκλεοτίδια στο ανθρώπινο γονιδίωμα, εκ των οποίων περίπου ένα στα 1.000 είναι SNP. Το γονιδίωμα κάθε ατόμου περιέχει μεταξύ 4 εκατομμυρίων και πέντε εκατομμυρίων SNP.
Μικρά και κύρια SNP
Τα SNP ταξινομούνται ως μείζονα ή δευτερεύοντα ανάλογα με τη συχνότητα ενός SNP σε έναν συγκεκριμένο πληθυσμό. Για παράδειγμα, εάν το 80% των ανθρώπων είχαν Α (αδενίνη) σε μία θέση και 20% είχαν Τ (θυμίνη), το SNP με Α θα θεωρούσε σημαντικό ή κοινό SNP και το SNP με Τ, ένα ανήλικο SNP.
Όταν τα SNP εμφανίζονται μέσα σε ένα γονίδιο, αυτές οι περιοχές αναφέρονται ως αλληλόμορφα, με τα περισσότερα να έχουν δύο πιθανές παραλλαγές. Ο όρος "δευτερεύουσα συχνότητα αλληλόμορφων" αναφέρεται απλώς στη συχνότητα του λιγότερο κοινού αλληλόμορφου ή σε ένα μικρό SNP.
Ορισμένες σπάνιες ασθένειες χαρακτηρίζονται από ένα και μόνο σπάνιο SNP. Η νόσος του Χάντινγκτον, για παράδειγμα. Με τις πιο συχνές, σύνθετες ασθένειες όπως ο διαβήτης τύπου II ή οι καρδιακές παθήσεις, μπορεί αντ 'αυτού να υπάρχουν πολλά, σχετικά κοινά SNP.
Τοποθεσίες SNP
Τα SNP βρίσκονται σε διαφορετικές λειτουργικές περιοχές του γονιδιώματος και αυτή η περιοχή, με τη σειρά της, παίζει ρόλο στην επίδραση που μπορεί να έχουν. Τα SNP ενδέχεται να βρίσκονται:
- Η κωδικοποιητική αλληλουχία ενός γονιδίου
- Μια μη κωδικοποιητική περιοχή
- Μεταξύ των γονιδίων (διαγονιδιακά)
Όταν ένα SNP βρίσκεται με την κωδικοποιητική αλληλουχία ενός γονιδίου, μπορεί να έχει επίδραση στην πρωτεΐνη που κωδικοποιείται από αυτό το γονίδιο, αλλάζοντας τη δομή του έτσι ώστε να έχει επιβλαβές αποτέλεσμα, ευεργετικό αποτέλεσμα ή καθόλου αποτέλεσμα.
Κάθε τμήμα τριών νουκλεοτιδίων (τρία SNPs) κωδικοποιεί ένα αμινοξύ. Υπάρχει όμως πλεονασμός στον γενετικό κώδικα, έτσι ώστε ακόμη και αν ένα νουκλεοτίδιο αλλάξει, να μην έχει ως αποτέλεσμα την τοποθέτηση διαφορετικού αμινοξέος σε μια πρωτεΐνη.
Μια αλλαγή σε ένα αμινοξύ μπορεί να αλλάξει τη δομή και τη λειτουργία μιας πρωτεΐνης ή όχι, και εάν ναι, μπορεί να οδηγήσει σε διαφορετικούς βαθμούς δυσλειτουργίας αυτής της πρωτεΐνης. (Κάθε συνδυασμός τριών βάσεων καθορίζει ποια από τα 21 πιθανά αμινοξέα θα εισαχθούν σε μια συγκεκριμένη περιοχή σε μια πρωτεΐνη.)
Τα SNP που εμπίπτουν σε μη κωδικοποιούσα περιοχή ή μεταξύ γονιδίων μπορεί να έχουν ακόμη επίδραση στη βιολογική λειτουργία όπου μπορεί να παίζουν ρυθμιστικό ρόλο στην έκφραση γειτονικών γονιδίων (μπορεί να επηρεάζουν λειτουργίες όπως δέσμευση παράγοντα μεταγραφής κ.λπ.).
Τύποι SNP σε περιοχές κωδικοποίησης
Εντός της περιοχής κωδικοποίησης ενός γονιδίου, υπάρχουν επίσης διαφορετικοί τύποι SNP.
- Συνώνυμος: Ένα συνώνυμο SNP δεν θα αλλάξει το αμινοξύ.
- Ανώνυμο: Με τα ανώνυμα SNP, θα υπάρξει αλλαγή στο αμινοξύ, αλλά αυτά μπορεί να είναι δύο διαφορετικών τύπων.
Οι τύποι των ανώνυμων SNP περιλαμβάνουν:
- Παραλείψεις μεταλλάξεις: Αυτοί οι τύποι μεταλλάξεων οδηγούν σε μια πρωτεΐνη που δεν λειτουργεί σωστά ή δεν λειτουργεί καθόλου.
- Ανοητικές μεταλλάξεις: Αυτές οι μεταλλάξεις έχουν ως αποτέλεσμα ένα πρόωρο κωδικόνιο διακοπής που οδηγεί σε συντόμευση της πρωτεΐνης.
SNPs έναντι μεταλλάξεων
Οι όροι μετάλλαξη και SNP (παραλλαγή) χρησιμοποιούνται μερικές φορές εναλλακτικά, αν και ο όρος μετάλλαξη χρησιμοποιείται συχνότερα για την περιγραφή σπάνιων γενετικών παραλλαγών. Το SNP χρησιμοποιείται συνήθως για την περιγραφή κοινών γενετικών παραλλαγών.
Κύτταρο μικροβίων έναντι σωματικών μεταλλάξεων
Με την πρόσφατη προσθήκη στοχευμένων θεραπειών για καρκίνο (φάρμακα που στοχεύουν συγκεκριμένες γενετικές αλλαγές ή μεταλλάξεις στα καρκινικά κύτταρα που οδηγούν στην ανάπτυξη ενός όγκου), η συζήτηση των γονιδιακών μεταλλάξεων μπορεί να είναι πολύ συγκεχυμένη. Οι τύποι μεταλλάξεων που βρίσκονται στα καρκινικά κύτταρα είναι συνήθως σωματικές ή επίκτητες μεταλλάξεις.
Σωματικές ή επίκτητες μεταλλάξεις συμβαίνουν στη διαδικασία ενός κυττάρου να γίνει καρκινικό κύτταρο και υπάρχουν μόνο στα κύτταρα από τα οποία προέρχονται (για παράδειγμα, καρκινικά κύτταρα πνευμόνων). Δεδομένου ότι αποκτήθηκαν μετά τη γέννηση, δεν κληρονομούνται ή μεταβιβάζονται από τη μια γενιά στην άλλη.
Όταν αυτές οι αποκτηθείσες αλλαγές ή μεταλλάξεις περιλαμβάνουν την αλλαγή σε μία μόνο βάση, συνήθως αναφέρονται ως ένα μόνο νουκλεοτίδιο μεταβολή αντί για SNP.
Βλαστοκύτταρα ή κληρονομικές μεταλλάξεις, σε αντίθεση, είναι μεταλλάξεις ή άλλες γενετικές αλλαγές στο DNA που υπάρχουν από τη γέννηση (σύλληψη) και μπορούν να κληρονομηθούν.
Κληρονομικές έναντι κεκτημένων γονιδιακών μεταλλάξεων: Ποιες είναι οι διαφορές;Με το GWAS, το επίκεντρο είναι οι γενετικές παραλλαγές που κληρονομούνται και, συνεπώς, οι μεταλλάξεις των γεννητικών κυττάρων που μπορεί να βρεθούν.
Πώς τα SNP μπορούν να επηρεάσουν τη βιολογία
Πολλά SNP έχουν μικρό αντίκτυπο άμεσα στη βιολογία, αλλά μπορούν να χρησιμεύσουν ως πολύ χρήσιμοι δείκτες για την εύρεση της περιοχής του γονιδιώματος. Ενώ τα SNPs μπορεί να εμφανιστούν μέσα σε ένα γονίδιο, βρίσκονται πιο συχνά σε περιοχές που δεν κωδικοποιούν.
Όταν ορισμένα SNPs έχουν συσχετιστεί με ένα χαρακτηριστικό σε μελέτες συσχέτισης σε ολόκληρο το γονιδίωμα, οι ερευνητές στη συνέχεια χρησιμοποιούν περαιτέρω δοκιμές για να εξετάσουν την περιοχή του DNA κοντά στο SNP. Με αυτόν τον τρόπο, μπορούν στη συνέχεια να αναγνωρίσουν ένα γονίδιο ή γονίδια που σχετίζονται με ένα χαρακτηριστικό.
Μόνο ένας συσχετισμός δεν αποδεικνύει ότι ένα SNP (ή ένα συγκεκριμένο γονίδιο κοντά σε ένα SNP) αιτίες ένα χαρακτηριστικό? απαιτείται περαιτέρω αξιολόγηση. Οι επιστήμονες μπορεί να εξετάσουν την πρωτεΐνη που παράγεται από το γονίδιο για να αξιολογήσουν τη λειτουργία της (ή δυσλειτουργία). Με αυτόν τον τρόπο, μερικές φορές είναι δυνατό να καταλάβουμε την υποκείμενη βιολογία που οδηγεί σε αυτήν την ασθένεια.
Γονότυπος και φαινότυπος
Όταν μιλάτε για SNP και χαρακτηριστικά, είναι χρήσιμο να ορίσετε δύο ακόμη όρους. Η επιστήμη γνωρίζει εδώ και πολύ καιρό ότι οι γενετικές παραλλαγές σχετίζονται με φαινότυπους.
- Γονότυποι Ανατρέξτε σε γενετικές παραλλαγές, όπως παραλλαγές στα SNP.
- Φαινότυποι Ανατρέξτε στα χαρακτηριστικά (για παράδειγμα, το χρώμα των ματιών ή το χρώμα των μαλλιών) αλλά μπορεί επίσης να περιλαμβάνει ασθένειες, χαρακτηριστικά συμπεριφοράς και πολλά άλλα.
Σε μια αναλογία, με το GWAS οι ερευνητές θα μπορούσαν να αναζητήσουν SNPs (γενετικές παραλλαγές) που σχετίζονται με μια προδιάθεση να είναι ξανθιά ή μελαχρινή. Όπως και με τα ευρήματα σε μια μελέτη συσχέτισης σε ολόκληρο το γονιδίωμα, η συσχέτιση (συσχέτιση) μεταξύ του γονότυπου (SNP σε αυτήν την περίπτωση) και ενός χαρακτηριστικού (για παράδειγμα, το χρώμα των μαλλιών) δεν σημαίνει απαραίτητα ότι τα γενετικά ευρήματα είναι αιτία του χαρακτηριστικού.
SNP και ανθρώπινη ασθένεια
Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι με κοινές ασθένειες, ένα συγκεκριμένο SNP δεν είναι συνήθως η αιτία μιας ασθένειας μόνο, αλλά μάλλον υπάρχει ένας συνδυασμός αρκετών SNP (ή τουλάχιστον του κοντινού γονιδίου) που μπορεί να συμβάλει σε μια ασθένεια σε διαφορετικούς βαθμούς ( σοβαρότητα) και με διαφορετικούς τρόπους.
Επιπλέον, οι διαφορές στα SNP συνήθως συνδυάζονται με άλλους γενετικούς παράγοντες και παράγοντες κινδύνου για το περιβάλλον / τον τρόπο ζωής. Ορισμένα SNP μπορεί επίσης να σχετίζονται με περισσότερες από μία ασθένειες.
Δεν είναι όλα τα SNP «κακά» και ορισμένα SNPs (όπως έχει βρεθεί με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου) μπορεί να μειώσουν τον κίνδυνο μιας ασθένειας παρά να αυξήσουν τον κίνδυνο. Ευρήματα όπως αυτό μπορεί να οδηγήσουν τους ερευνητές να βρουν καλύτερες θεραπείες για ασθένειες, μαθαίνοντας για την πρωτεΐνη που κωδικοποιείται από το γονίδιο και προσπαθώντας να μιμηθούν τις δράσεις με ένα φάρμακο.
Πώς γίνονται: Μέθοδοι και αποτελέσματα
Οι μελέτες συσχέτισης σε ολόκληρο το γονιδίωμα μπορεί να έχουν διαφορετικά σχέδια ανάλογα με το ερώτημα που πρέπει να απαντηθεί. Όταν εξετάζουν κοινές ιατρικές καταστάσεις (όπως ο διαβήτης τύπου 2), οι ερευνητές συγκεντρώνουν μια ομάδα ατόμων με την ασθένεια και μια άλλη ομάδα που δεν έχει την ασθένεια (ο φαινότυπος). Στη συνέχεια, το GWAS γίνεται για να διαπιστωθεί εάν υπάρχουν συσχετίσεις μεταξύ του γονότυπου (με τη μορφή SNP) και του φαινοτύπου (της νόσου).
Δειγματοληψία
Το πρώτο βήμα στη διεξαγωγή αυτών των μελετών είναι η λήψη δειγμάτων DNA από τους συμμετέχοντες. Αυτό μπορεί να γίνει μέσω δείγματος αίματος ή μπατονιού. Το δείγμα καθαρίζεται για απομόνωση του DNA από κύτταρα και άλλα συστατικά στο αίμα. Το απομονωμένο DNA στη συνέχεια τοποθετείται σε ένα τσιπ που μπορεί να σαρωθεί σε ένα αυτοματοποιημένο μηχάνημα.
Σάρωση και στατιστική ανάλυση των παραλλαγών
Στη συνέχεια σαρώνεται ολόκληρο το γονιδίωμα των δειγμάτων DNA για να αναζητηθούν γενετικές παραλλαγές (SNPs) που σχετίζονται με μια ασθένεια ή άλλο χαρακτηριστικό ή εάν συγκεκριμένα SNPs (παραλλαγές) εμφανίζονται περισσότερο στην ομάδα της νόσου. Εάν βρεθούν παραλλαγές, τότε γίνεται στατιστική ανάλυση για να εκτιμηθεί εάν οι διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων είναι στατιστικά σημαντικές.
Με άλλα λόγια, τα αποτελέσματα αναλύονται για να προσδιοριστεί η πιθανότητα ότι η ασθένεια ή το χαρακτηριστικό σχετίζεται πράγματι με τη γενετική παραλλαγή. Αυτά τα αποτελέσματα εμφανίζονται στη συνέχεια σε μια πλοκή του Μανχάταν.
Περαιτέρω ανάλυση και επιβεβαίωση παρακολούθησης
Κατά την αξιολόγηση των ευρημάτων, οι ερευνητές χρησιμοποιούν βάσεις δεδομένων γονότυπου και φαινοτύπου (κατάλογος GWAS) για να συγκρίνουν γνωστές ακολουθίες αναφοράς με αυτές που βρίσκονται. Το Διεθνές Πρόγραμμα HapMap (2005) παρείχε το βασικό έργο που, μαζί με την ολοκλήρωση του Προγράμματος Ανθρώπινου Γονιδιώματος, κατέστησε δυνατή την πραγματοποίηση αυτών των μελετών.
Εάν εντοπιστούν παραλλαγές, λέγεται ότι σχετίζονται με μια ασθένεια αλλά όχι απαραίτητα την αιτία μιας ασθένειας και διεξάγονται περαιτέρω δοκιμές για να εξετάσουμε πιο προσεκτικά την περιοχή του γονιδιώματος στην περιοχή όπου βρέθηκαν τα SNP.
Αυτό συνεπάγεται συχνά προσδιορισμό αλληλουχίας μιας συγκεκριμένης περιοχής (εξετάζοντας την ακολουθία ζευγών βάσεων σε DNA), τη συγκεκριμένη περιοχή ή τον προσδιορισμό αλληλουχίας ολόκληρου εξονίου.
Σύγκριση με άλλες γενετικές δοκιμές
Οι περισσότερες σπάνιες γενετικές ασθένειες προκαλούνται από μια γονιδιακή μετάλλαξη, αλλά υπάρχουν πολλές διαφορετικές παραλλαγές (μεταλλάξεις) στο ίδιο γονίδιο που μπορεί να εμφανιστούν.
Για παράδειγμα, μερικές χιλιάδες παραλλαγές στο γονίδιο BRCA εμπίπτουν στον όρο μετάλλαξη BRCA. Η ανάλυση σύνδεσης μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την αναζήτηση αυτών των παραλλαγών. Ωστόσο, δεν είναι πολύ χρήσιμο όταν εξετάζουμε κοινές, πολύπλοκες ασθένειες.
Περιορισμοί
Όπως και με τις περισσότερες ιατρικές εξετάσεις, υπάρχουν περιορισμοί στις μελέτες συσχέτισης σε ολόκληρο το γονιδίωμα. Μερικά από αυτά περιλαμβάνουν:
- Γενετικοί περιορισμοί: Δεν προκαλούνται όλοι οι κίνδυνοι ασθένειας (γενετικοί ή περιβαλλοντικοί) από κοινές παραλλαγές. Για παράδειγμα, ορισμένες καταστάσεις προκαλούνται από πολύ σπάνιες παραλλαγές και άλλες προκαλούνται από μεγαλύτερες αλλαγές στο γονιδίωμα.
- Ψευδώς αρνητικά: Το GWAS ενδέχεται να μην ανιχνεύει όλες τις παραλλαγές που εμπλέκονται σε μια συγκεκριμένη ιατρική κατάσταση και επομένως να δίνει λιγότερο ολοκληρωμένες πληροφορίες σχετικά με τυχόν συσχετίσεις.
- Ψευδώς θετικά: Σίγουρα, μπορεί να εντοπιστούν συσχετίσεις μεταξύ τόπων και ασθενειών που οφείλονται στην τύχη και όχι σε σχέση μεταξύ των δύο. Μία από τις μεγαλύτερες ανησυχίες για ορισμένα άτομα είναι ότι μια ένωση που βρέθηκε από το GWAS μπορεί να μην έχει καμία πραγματική σχέση με την ασθένεια.
- Σφάλματα: Υπάρχει πάντα πιθανότητα σφάλματος σε μελέτες συσχέτισης σε ολόκληρο το γονιδίωμα, με πολλά σημεία όπου αυτό μπορεί να συμβεί ξεκινώντας από κακή δειγματοληψία, σε σφάλματα στην απομόνωση του DNA και την εφαρμογή του σε ένα τσιπ, σε σφάλματα μηχανής που θα μπορούσαν να προκύψουν με αυτοματοποίηση. Όταν τα δεδομένα είναι διαθέσιμα, ενδέχεται να προκύψουν σφάλματα ερμηνείας. Ο προσεκτικός ποιοτικός έλεγχος σε κάθε βήμα της διαδικασίας είναι απαραίτητος.
Αυτές οι μελέτες επηρεάζονται επίσης από το μέγεθος του δείγματος, με μικρότερο μέγεθος δείγματος να είναι λιγότερο πιθανό να παρέχει σημαντικές πληροφορίες.
Πιθανές επιπτώσεις και κλινικές εφαρμογές
Οι μελέτες συσχέτισης σε ολόκληρο το γονιδίωμα έχουν τη δυνατότητα να επηρεάσουν την ασθένεια με πολλούς τρόπους, από τον προσδιορισμό του κινδύνου, την πρόληψη, έως το σχεδιασμό εξατομικευμένων θεραπειών και πολλά άλλα. Ίσως το μεγαλύτερο δυναμικό αυτών των μελετών, ωστόσο, είναι ο ρόλος τους να βοηθήσουν τους επιστήμονες να καταλάβουν την υποκείμενη βιολογία κοινών, σύνθετων ιατρικών παθήσεων.
Προς το παρόν, πολλές αν όχι οι περισσότερες από τις θεραπείες που έχουμε για την ασθένεια έχουν σχεδιαστεί για να βοηθήσουν με το συμπτώματα της νόσου.
Μελέτες συσχέτισης σε ολόκληρο το γονιδίωμα (μαζί με μελέτες παρακολούθησης όπως ανάλυση σπάνιων παραλλαγών και αλληλουχία ολόκληρου του γονιδιώματος) επιτρέπουν στους ερευνητές να μελετήσουν τους βιολογικούς μηχανισμούς που προκαλούν αυτές τις ασθένειες, θέτοντας το στάδιο για την ανάπτυξη θεραπειών που αντιμετωπίζουν την αιτία αντί να θεραπεύουμε απλά τα συμπτώματα.
Τέτοιες θεραπείες θεωρητικά είναι πιο πιθανό να είναι αποτελεσματικές ενώ προκαλούν λιγότερες παρενέργειες.
Ευαισθησία και έτσι έγκαιρη ανίχνευση της νόσου
Προς το παρόν, πολλές από τις εξετάσεις που χρησιμοποιούνται για τον έλεγχο ιατρικών παθήσεων βασίζονται στον μέσο κίνδυνο των ατόμων. Με ορισμένες προϋποθέσεις, δεν είναι οικονομικά αποδοτικό και θα μπορούσε πραγματικά να προκαλέσει περισσότερη βλάβη από ό, τι καλό στην προβολή όλων.
Μαθαίνοντας εάν ένα άτομο είναι περισσότερο ή λιγότερο ευαίσθητο σε μια πάθηση, ο έλεγχος θα μπορούσε να προσαρμοστεί σε αυτό το άτομο, εάν ο έλεγχος μπορεί να συνιστάται πιο συχνά, σε νεαρή ηλικία, με διαφορετικό τεστ ή ίσως να μην χρειάζεται να ελεγχθεί καθόλου .
Ευαισθησία σε παράγοντες κινδύνου
Δεν επηρεάζονται εξίσου όλοι οι άνθρωποι από τοξίνες στο περιβάλλον. Για παράδειγμα, πιστεύεται ότι οι γυναίκες μπορεί να είναι πιο ευαίσθητες σε καρκινογόνες ουσίες στον καπνό. Ο προσδιορισμός της ευαισθησίας ενός ατόμου σε έκθεση δεν θα μπορούσε μόνο να βοηθήσει τους επιστήμονες να εξετάσουν τους μηχανισμούς πρόληψης, αλλά μπορεί να καθοδηγήσει το κοινό με άλλους τρόπους.
Ένα πιθανό παράδειγμα είναι αυτό του καφέ. Έχουν γίνει πολλές μελέτες σχετικά με τον καφέ και τον κίνδυνο διαφόρων καρκίνων και άλλων ασθενειών, με αντικρουόμενα αποτελέσματα. Θα μπορούσε να είναι ότι η απάντηση εξαρτάται από το συγκεκριμένο άτομο και ότι η κατανάλωση καφέ μπορεί να έχει θετικά αποτελέσματα για ένα άτομο και να είναι επιβλαβής για τους άλλους λόγω των διαφορών στο γονιδίωμά τους.
Φαρμακογονιδιωματική
Ο τομέας της φαρμακογονιδιωματικής χρησιμοποιεί ήδη ευρήματα για να βοηθήσει στην πρόβλεψη της απόκρισης ενός ατόμου σε ένα συγκεκριμένο φάρμακο. Οι παραλλαγές στο γενετικό μακιγιάζ ενός ατόμου μπορούν να επηρεάσουν πόσο αποτελεσματικό θα είναι ένα φάρμακο, πώς μεταβολίζεται στο σώμα και ποιες παρενέργειες μπορεί να εμφανιστούν. Οι δοκιμές μπορούν τώρα να βοηθήσουν μερικούς ανθρώπους να προβλέψουν ποια αντικαταθλιπτικά μπορεί να είναι πιο αποτελεσματικά.
Το Coumadin (βαρφαρίνη) είναι ένα αραιωτικό του αίματος που μπορεί να είναι δύσκολο να δοσολογηθεί κατάλληλα. Εάν η δόση είναι πολύ χαμηλή, μπορεί να είναι αναποτελεσματική στην πρόληψη θρόμβων αίματος, πιθανώς να οδηγήσει σε πνευμονική εμβολή, καρδιακές προσβολές ή ισχαιμικά εγκεφαλικά επεισόδια. Στην άλλη πλευρά του φάσματος, όταν η δόση είναι πολύ υψηλή (πάρα πολύ αραιωτικό του αίματος) το αποτέλεσμα μπορεί να είναι εξίσου καταστροφικό, με άτομα που αιμορραγούν, για παράδειγμα, στον εγκέφαλό τους (αιμορραγικό εγκεφαλικό επεισόδιο).
Οι ερευνητές μπόρεσαν να χρησιμοποιήσουν το GWAS για να δείξουν παραλλαγές σε πολλά γονίδια που έχουν πολύ σημαντική επίδραση στη δοσολογία Coumadin. Αυτό το εύρημα οδήγησε στην ανάπτυξη γενετικών εξετάσεων που μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην κλινική για να βοηθήσουν τους γιατρούς να συνταγογραφήσουν τη σωστή δόση του φαρμάκου.
Διάγνωση και θεραπεία ιογενών παθήσεων
Μερικοί άνθρωποι είναι πιο ευαίσθητοι σε ορισμένες ιογενείς λοιμώξεις από άλλους, και είναι γνωστό ότι οι άνθρωποι ανταποκρίνονται διαφορετικά στις θεραπείες. Ο συνδυασμός του GWAS και της αλληλουχίας επόμενης γενιάς μπορεί να συμβάλει στην απάντηση και στα δύο αυτά ζητήματα.
Για παράδειγμα, η γενετική παραλλαγή μπορεί να αυξήσει την ευαισθησία σε HPV λοίμωξη και καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Γνωρίζοντας ποιος είναι πιο ευαίσθητος θα μπορούσε να βοηθήσει τους γιατρούς να συστήσουν τόσο την πρόληψη όσο και τον έλεγχο. Ένα άλλο παράδειγμα στο οποίο το GWAS θα μπορούσε να είναι πολύ χρήσιμο είναι στη θεραπεία της ηπατίτιδας C, καθώς οι άνθρωποι μπορεί να ανταποκρίνονται πολύ διαφορετικά στις θεραπείες που διατίθενται σήμερα.
Εκτίμηση της πρόγνωσης
Ακόμη και με τη θεραπεία, ορισμένοι άνθρωποι που φαίνεται να έχουν πολύ παρόμοια διάγνωση μπορεί να έχουν πολύ διαφορετικά αποτελέσματα από μια ασθένεια. Το GWAS μπορεί να σας βοηθήσει να εντοπίσετε ποιος θα ανταποκριθεί καλά και ποιος δεν θα ανταποκριθεί. Κάποιος με κακή πρόγνωση μπορεί να χρειαστεί να αντιμετωπιστεί πιο επιθετικά, ενώ ένα άτομο με πολύ καλή πρόγνωση μπορεί να χρειαστεί λιγότερη θεραπεία. Το να το γνωρίζεις εκ των προτέρων μπορεί να αποφύγει τις παρενέργειες του ατόμου.
Τι μπορεί να σας πει ο γονιδιωματικός έλεγχος για τους κινδύνους για την υγείαΠαραδείγματα επιτυχιών GWAS στην Ιατρική
Από το 2018, έχουν εντοπιστεί πάνω από 10.000 τόποι για κοινές ασθένειες (ή άλλα χαρακτηριστικά) και αυτός ο αριθμός συνεχίζει να αυξάνεται ραγδαία. Υπάρχουν πολλά παραδείγματα για το πώς αυτές οι μελέτες μπορεί να αλλάξουν το πρόσωπο του φαρμάκου.
Μερικές από αυτές τις ανακαλύψεις αλλάζουν ήδη την αντίληψή μας για κοινές ασθένειες.
Εκφυλισμός της ωχράς κηλίδας
Ένα από τα πρώτα ευρήματα των μελετών συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα αφορούσε τον εκφυλισμό της ωχράς κηλίδας που σχετίζεται με την ηλικία, την κύρια αιτία τύφλωσης στις Ηνωμένες Πολιτείες. Πριν από το GWAS, ο εκφυλισμός της ωχράς κηλίδας θεωρήθηκε σε μεγάλο βαθμό μια ασθένεια περιβάλλοντος / τρόπου ζωής με μικρή γενετική βάση.
Το GWAS διαπίστωσε ότι τρία γονίδια αντιπροσωπεύουν το 74% του αποδιδόμενου κινδύνου για την ασθένεια. Όχι μόνο αυτό ήταν εκπληκτικό σε μια κατάσταση που δεν είχε προηγουμένως θεωρηθεί ως γενετική ασθένεια, αλλά αυτές οι μελέτες βοήθησαν στην απόδειξη της βιολογικής βάσης για την ασθένεια εξετάζοντας μια παραλλαγή στο γονίδιο για την πρωτεΐνη συμπληρώματος Η. Αυτό το γονίδιο κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη που ρυθμίζει τη φλεγμονή.
Γνωρίζοντας αυτό, οι επιστήμονες ελπίζουν ότι μπορούν να σχεδιάσουν θεραπείες που στοχεύουν στην αιτία και όχι στα συμπτώματα.
Φλεγμονώδης νόσος του εντέρου
Το GWAS έχει εντοπίσει μεγάλο αριθμό τόπων που σχετίζονται με την ανάπτυξη φλεγμονωδών παθήσεων του εντέρου (ελκώδης κολίτιδα και νόσος του Crohn), αλλά βρήκε επίσης μια μετάλλαξη που φαίνεται να προστατεύει από την ανάπτυξη ελκώδους κολίτιδας. Μελετώντας την πρωτεΐνη που παράγεται από αυτό το γονίδιο, οι επιστήμονες ελπίζουμε να σχεδιάσουν ένα φάρμακο που θα μπορούσε επίσης να ελέγξει ή να αποτρέψει την ασθένεια.
Πολλές άλλες ιατρικές καταστάσεις
Υπάρχουν πολλές πιο κοινές ιατρικές καταστάσεις στις οποίες το GWAS έχει κάνει σημαντικά ευρήματα. Μερικά από αυτά περιλαμβάνουν:
- Η ασθένεια Αλτσχάϊμερ
- Οστεοπόρωση
- Πρόωρη ανεπάρκεια των ωοθηκών (πρώιμη εμμηνόπαυση)
- Διαβήτης τύπου 2
- Ψωρίαση
- Η νόσος του Πάρκινσον
- Μερικοί τύποι καρδιακών παθήσεων
- Ευσαρκία
- Σχιζοφρένεια
Μια λέξη από το Verywell
Μελέτες συσχέτισης σε ολόκληρο το γονιδίωμα έχουν ήδη βελτιώσει την κατανόησή μας για πολλές κοινές ασθένειες. Ακολουθώντας τις ενδείξεις σε αυτές τις μελέτες που δείχνουν τους υποκείμενους βιολογικούς μηχανισμούς της νόσου έχει τη δυνατότητα να μετασχηματίσει όχι μόνο τη θεραπεία αλλά και πιθανώς την πρόληψη αυτών των καταστάσεων στο μέλλον.