Περιεχόμενο
- Κληρονομικά μοτίβα
- Αιτίες
- Συμπτώματα
- Φαινότυποι αρσενικών ALD
- Γυναικεία συμπτώματα ALD
- Διάγνωση
- Διαλογή ALD
- Θεραπεία
- Μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων
- Θεραπεία αντικατάστασης ορμονών
- Το λάδι του Lorenzo
Η ALD είναι μια εξαιρετικά σπάνια γενετική διαταραχή που προσβάλλει ένα σε κάθε 20.000 έως 50.000 άτομα παγκοσμίως, και κυρίως άνδρες. Μπορεί να διαγνωστεί οριστικά με γενετικό τεστ ικανό να ανιχνεύσει μια μετάλλαξη γνωστή ως ABCD1 στο χρωμόσωμα Χ. Το ίδιο τεστ μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τον προγεννητικό, τον νεογέννητο και τον έλεγχο προκαταρκτικής αντίληψης.
Ενώ η έναρξη των συμπτωμάτων μπορεί να κυμαίνεται από την πρώιμη παιδική ηλικία έως τα μεταγενέστερα ενήλικα χρόνια, τα νεότερα αγόρια πλήττονται περισσότερο με θάνατο που συμβαίνει συνήθως οπουδήποτε από ένα έως 10 χρόνια μετά την πρώτη εμφάνιση των συμπτωμάτων.
Κληρονομικά μοτίβα
Τα συμπτώματα της ALD μπορεί να ποικίλλουν ανάλογα με το φύλο και το στάδιο της ζωής όταν εμφανίζονται για πρώτη φορά. Το ALD είναι μια υποτελής διαταραχή που συνδέεται με το Χ, που σημαίνει ότι η γενετική μετάλλαξη βρίσκεται στο χρωμόσωμα X, ένα από τα δύο που καθορίζουν το φύλο ενός ατόμου. Τα θηλυκά έχουν δύο Χ χρωμοσώματα (XX) και τα αρσενικά έχουν ένα Χ και ένα Υ χρωμόσωμα (XY).
Σε γενικές γραμμές, τα αρσενικά επηρεάζονται περισσότερο από μια υποχωρητική διαταραχή που συνδέεται με Χ, ενώ οι γυναίκες γενικά είναι φορείς της μετάλλαξης. Υπάρχουν διάφοροι λόγοι για αυτό:
- Εάν ένα ζευγάρι έχει αγόρι, η μητέρα θα συνεισφέρει το χρωμόσωμα Χ με τη μετάλλαξη ABCD1, ενώ ο πατέρας θα συνεισφέρει το χρωμόσωμα Υ. Δεδομένου ότι οι περισσότερες μητέρες θα έχουν ένα επηρεασμένο χρωμόσωμα Χ και ένα κανονικό χρωμόσωμα Χ, ένα αγόρι θα έχει 50/50 πιθανότητες να κληρονομήσει ALD.
- Εάν το ζευγάρι έχει ένα κορίτσι, είναι εξαιρετικά σπάνιο η μητέρα και ο πατέρας να συνεισφέρουν και οι δύο στη μετάλλαξη ABCD1. Στις περισσότερες περιπτώσεις, το κορίτσι θα έχει ένα κανονικό Χ χρωμόσωμα. Σε αυτήν την περίπτωση, η ασθένεια μπορεί να αναπτυχθεί αλλά να είναι πολύ ηπιότερη καθώς το κανονικό Χ χρωμόσωμα θα κυριαρχήσει στο Χ χρωμόσωμα με την υπολειπόμενη μετάλλαξη ABCD1.
Αιτίες
Μια μετάλλαξη του γονιδίου ABCD1 προκαλεί την εξάντληση μιας πρωτεΐνης που χρειάζεται ο οργανισμός για να διασπάσει μόρια λίπους γνωστά ως λιπαρά οξέα πολύ μακράς αλυσίδας (VLCFA). Η προκύπτουσα συσσώρευση VLCFA φαίνεται να έχει φλεγμονώδη δράση, καταστρέφοντας σταδιακά τη θήκη μυελίνης των κυττάρων που αποτελούν τη λευκή ύλη του εγκεφάλου. Επίσης, βλάπτει άμεσα τη λειτουργία των επινεφριδίων και των όρχεων, και οι δύο παράγουν ορμόνες.
Γιατί αυτά τα κύτταρα επηρεάζονται και όχι άλλα δεν είναι ακόμη ασαφές δεδομένου ότι η συγκέντρωση VLCFA θα είναι η ίδια σε όλο το σώμα. Επιπλέον, οι υψηλές συγκεντρώσεις VLCFA στο αίμα δεν αντιστοιχούν απαραίτητα στα συμπτώματα ALD. Στην πραγματικότητα, ορισμένα άτομα με υψηλή συγκέντρωση θα έχουν ήπια συμπτώματα, ενώ οι γυναίκες μερικές φορές θα έχουν εντελώς φυσιολογικές τιμές VLCFA στο αίμα τους.
Σε γενικές γραμμές, ωστόσο, το 99 τοις εκατό των ανδρών με τη μετάλλαξη ABCD1 θα έχει ανώμαλες συγκεντρώσεις VLCFA.
Συμπτώματα
Ακόμα κι αν ένα παιδί κληρονομήσει τη μετάλλαξη ABCD1, τα συμπτώματα που μπορεί να βιώσουν μπορεί να ποικίλουν δραματικά. Στο τέλος, μπορεί να υπάρχουν πολλές διαφορετικές παραλλαγές της μετάλλαξης (γονότυποι), καθεμία από τις οποίες αντιστοιχεί σε διαφορετική έκφραση της νόσου (φαινότυπος).
Ενώ οι επιστήμονες δεν καταλαβαίνουν ακόμη πλήρως αυτές τις παραλλαγές, μπόρεσαν να περιγράψουν τους φαινοτύπους με βάση κοινά χαρακτηριστικά σε άνδρες και γυναίκες, συγκεκριμένα την ηλικία έναρξης και την τυπική πορεία της νόσου.
Φαινότυποι αρσενικών ALD
Περίπου το 35 τοις εκατό των περιπτώσεων ALD αναπτύσσονται πριν από την ηλικία των 11 ετών. Ενώ οι άνδρες ηλικίας 21 έως 37 ετών αντιπροσωπεύουν μια ακόμη μεγαλύτερη ομάδα (46 τοις εκατό), οι εκδηλώσεις της νόσου συχνά θα είναι λιγότερο σοβαρές και, σε ορισμένες περιπτώσεις, μπορεί ποτέ να προχωρήσουν πέρα από συγκεκριμένο στάδιο.
Οι τέσσερις πιο συνηθισμένοι αρσενικοί φαινότυποι μπορούν να περιγραφούν ευρέως ως εξής:
- Εγκεφαλική ALD παιδικής ηλικίας συμβαίνει μεταξύ των ηλικιών 4 και 8 και σχετίζεται με μείωση της νευρολογικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένης της διαταραχής του ελλείμματος της προσοχής, της συναισθηματικής αστάθειας, της υπερκινητικότητας και των διαταραχών συμπεριφορών και που οδηγεί σε επιληπτικές κρίσεις, σπαστικότητα, ακράτεια, απώλεια κινητικών δεξιοτήτων, τύφλωση και ενδεχομένως άνοια που δεν ανταποκρίνεται.
- Εφηβική ALD εμφανίζεται μεταξύ 11 και 21 με τα ίδια συμπτώματα με την εγκεφαλική ALD της παιδικής ηλικίας, αν και αναπτύσσεται με βραδύτερο ρυθμό.
- Αδρενομυελιονευροπάθεια (AMN) εμφανίζεται μεταξύ 21 και 37 και χαρακτηρίζεται από προοδευτικό πόνο στα νεύρα (νευροπάθεια), μειωμένη κινητική και αισθητηριακή λειτουργία και σεξουαλική δυσλειτουργία. Περίπου 40 τοις εκατό θα προχωρήσει σε εγκεφαλική ALD.
- Ενήλικες ALD είναι ένας τύπος που όλα τα χαρακτηριστικά της εγκεφαλικής ALD, αλλά χωρίς τα προηγούμενα συμπτώματα AMN.
Πολλά αγόρια με ALD κάτω των 8 ετών δεν θα βιώσουν την εγκεφαλική μορφή της νόσου, αλλά αντίθετα θα αναπτύξουν τη νόσο του Addison, μια διαταραχή κατά την οποία τα επινεφρίδια δεν παράγουν αρκετές ορμόνες ώστε το σώμα να λειτουργεί κανονικά. Επίσης γνωστό ως ανεπάρκεια των επινεφριδίων, τα συμπτώματα τείνουν να είναι μη συγκεκριμένα και περιλαμβάνουν κόπωση, ναυτία, σκουρόχρωμο δέρμα και ζάλη κατά τη στάση.
Υπάρχουν μερικά άτομα με τη μετάλλαξη ABCD1 που δεν εμφανίζουν καθόλου συμπτώματα ALD. Είναι δύσκολο να πούμε πόσα υπάρχουν δεδομένου ότι η ALD διαγιγνώσκεται συνήθως μόνο εάν εμφανιστούν συμπτώματα. Μόνο εάν πραγματοποιηθεί ο έλεγχος του νεογέννητου, ένα παιδί μπορεί να αναγνωριστεί και να παρακολουθείται (περισσότερα για τις δοκιμές παρακάτω).
Γυναικεία συμπτώματα ALD
Τα συμπτώματα ALD στις γυναίκες τείνουν να αναπτύσσονται μόνο στην ενήλικη ζωή και θα είναι σημαντικά πιο ήπια από τα αρσενικά. Στην πραγματικότητα, οι περισσότερες γυναίκες κάτω των 30 ετών θα είναι εντελώς χωρίς συμπτώματα. Η μόνη εξαίρεση είναι η νόσος του Addison, η οποία μπορεί να προσβληθεί σε οποιαδήποτε ηλικία, αλλά επηρεάζει μόνο περίπου το 1% των γυναικών με ALD.
Συνήθως μόνο μετά την ηλικία των 40 εμφανίζονται τα χαρακτηριστικά συμπτώματα, τα οποία ταξινομούνται ευρέως από τους ακόλουθους φαινοτύπους:
- Ήπια μυελοπάθεια θα επηρεάσει το 55% των γυναικών με ALD, προκαλώντας ανώμαλες και μερικές φορές δυσάρεστες αισθήσεις στα πόδια, καθώς και υπερβολικά αντανακλαστικά.
- Μέτρια έως σοβαρή μυελοπάθεια, επηρεάζοντας το 15 τοις εκατό των γυναικών, χαρακτηρίζεται από συμπτώματα για την αρσενική ΑΜΝ, αν και ηπιότερη.
- Εγκεφαλική ALD επηρεάζει μόνο το 2% των γυναικών με ALD.
Διάγνωση
Η ALD μπορεί να είναι δύσκολο να εντοπιστεί, καθώς η ασθένεια έχει τόσες πολλές παραλλαγές και συχνά συγχέεται με άλλες πιο συχνές διαταραχές, ιδιαίτερα στα αρχικά στάδια.Αυτό περιλαμβάνει διαταραχή έλλειψης προσοχής / υπερκινητικότητας (ADHD) και σκλήρυνση κατά πλάκας (MS), μια άλλη ασθένεια που προκαλείται από απομυελίνωση των νεύρων.
Εάν υπάρχει υποψία ALD, το πρώτο βήμα θα ήταν η μέτρηση της συγκέντρωσης του VLCFA σε ένα δείγμα αίματος. Αυτό πραγματοποιείται με μια δοκιμή γνωστή ως αέρια χρωματογραφία-φασματομετρία μάζας, η οποία μπορεί να ανιχνεύσει και να μετρήσει συγκεκριμένες ενώσεις με βάση τις ιδιότητες απορρόφησης φωτός. Εάν οι τιμές VLCFA είναι υψηλές, θα γινόταν γενετικός έλεγχος για να επιβεβαιωθεί η παρουσία της μετάλλαξης ABDC1.
Εάν εντοπιστούν εγκεφαλικά συμπτώματα, μπορεί να ζητηθεί μια δοκιμαστική απεικόνιση γνωστή ως μαγνητική τομογραφία (MRI). Μια μαγνητική τομογραφία, η οποία χρησιμοποιεί μαγνητικά πεδία και ραδιοκύματα για να απεικονίσει όργανα, είναι σε θέση να μετρήσει ελάχιστες αλλαγές στη λευκή ύλη του εγκεφάλου. Οι αλλαγές, εάν υπάρχουν, μπορούν να μετρηθούν από ένα σύστημα γνωστό ως βαθμολογία Loes, το οποίο βαθμολογεί τη σοβαρότητα των εγκεφαλικών ανωμαλιών σε κλίμακα από 0 έως 34. Οποιαδήποτε βαθμολογία άνω των 14 θεωρείται σοβαρή.
Διαλογή ALD
Οι γενετικοί έλεγχοι μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν για τον έλεγχο εγκύων γυναικών και νεογνών για τη μετάλλαξη ABCD1. Το ALD προστέθηκε στον Προτεινόμενο Ομοιόμορφο Πίνακα Διαλογής (RUSP), τον ομοσπονδιακό κατάλογο γενετικών ασθενειών που συνιστάται για τις δοκιμές διαλογής νεογέννητων στην πολιτεία, το 2016.
Η πρόκληση της διαλογής, φυσικά, είναι ότι η παρουσία της μετάλλαξης ABCD1 δεν μπορεί να προβλέψει πόσο σοβαρά μπορεί να είναι τα συμπτώματα εάν υπάρχουν. Από την άλλη πλευρά, μπορεί να βοηθήσει να διασφαλιστεί ότι η θεραπεία παρέχεται αμέσως εάν και όταν εμφανιστούν συμπτώματα.
Το γενετικό τεστ μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για έλεγχο προκαταρκτικής αντίληψης. Σε μια τέτοια περίπτωση, εάν μια γυναίκα εξετάσει θετικά τη μετάλλαξη ABCD1, που σημαίνει ότι ένα από τα Χ χρωμοσώματα της φέρει τη μετάλλαξη ABCD1, το ζευγάρι θα έχει 50 τοις εκατό πιθανότητα να αποκτήσει ένα παιδί κάποια μορφή ALD. Εάν η μητέρα είναι θετική, ο πατέρας μπορεί επίσης να εξεταστεί, αλλά είναι πολύ απίθανο και αυτός να φέρει τη μετάλλαξη ABCD1 εκτός εάν έχει ALD και δεν έχει διαγνωστεί.
Θεραπεία
Η έγκαιρη αναγνώριση της μετάλλαξης ABCD1 είναι ζωτικής σημασίας για την αποτελεσματική θεραπεία της ALD. Από τις θεραπείες που χρησιμοποιούνται σήμερα, μόνο ένα μόσχευμα βλαστικών κυττάρων αίματος (επίσης γνωστό ως μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων) είναι ικανό να σταματήσει την απώλεια μυελίνης κεντρική στην ανάπτυξη εγκεφαλικής ALD.
Εν τω μεταξύ, η θεραπεία αντικατάστασης ορμονών μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της νόσου του Addison. Από την πλευρά του, το λάδι Lorenzo, μια διατροφική παρέμβαση, παραμένει μια εξαιρετικά αμφιλεγόμενη θεραπεία με λίγα στον τρόπο κλινικά στοιχεία που να υποστηρίζουν τη χρήση του.
Μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων
Μια μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων (HSCT) είναι μια πολύπλοκη διαδικασία κατά την οποία ένα παιδί με ALD θα εκτεθεί πρώτα σε χημειοθεραπεία υψηλής δόσης και πιθανώς ακτινοβολία για να αποδυναμώσει το ανοσοποιητικό σύστημα, έτσι ώστε να μην απορρίψει τα δωρημένα βλαστικά κύτταρα. Στη συνέχεια, τα βλαστοκύτταρα από έναν ταιριασμένο δότη συλλέγονται είτε από το μυελό των οστών είτε από κυκλοφορούν αίμα και μεταγγίζονται στον δέκτη.
Καθώς ο μυελός των οστών αρχίζει να "υιοθετεί" αυτά τα κύτταρα, θα αρχίσει να παράγει τις πρωτεΐνες ικανές να διαλύσουν το συσσωρευμένο VLCFA, συνήθως μέσα σε μήνες ή και εβδομάδες.
Ενώ το HSCT έχει αποδειχθεί ότι παρατείνει τη ζωή και αποτρέπει τις πιο καταστροφικές πτυχές της ALD, η αποτελεσματικότητα της θεραπείας μπορεί να ποικίλει. Επιπλέον, η ίδια η διαδικασία είναι τόσο απαιτητική ώστε ορισμένα παιδιά, απογυμνωμένα από την ανοσοποιητική τους άμυνα, θα πεθάνουν από μόλυνση προτού επιτευχθούν τα οφέλη της θεραπείας. Γι 'αυτό το λόγο το HSCT πραγματοποιείται μόνο εάν εμφανιστούν συμπτώματα εγκεφαλικής ALD, δηλαδή σε αγόρια ή άνδρες.
Η πρώτη επιτυχημένη μεταμόσχευση πραγματοποιήθηκε το 1990 και έκτοτε υπάρχουν πολλές άλλες. Τα αγόρια ανταποκρίνονται καλύτερα από τους ενήλικες και συνήθως δείχνουν σημαντική βελτίωση στις βαθμολογίες τους Loes (βαθμολογία της σοβαρότητας των ανωμαλιών στον εγκέφαλο που βρέθηκε στη μαγνητική τομογραφία). Ενώ μια μεταμόσχευση δεν βελτιώνει απαραίτητα όλα τα συμπτώματα, φαίνεται ότι αποτρέπει την περαιτέρω επιδείνωση της νευρολογικής ή ψυχιατρικής λειτουργίας, σύμφωνα με έρευνα του Πανεπιστημίου της Μινεσότα.
Το μόνο πράγμα που δεν αποκαθιστά το HSCT είναι η ανεπάρκεια των επινεφριδίων.
Όταν εκτελείται σε άνδρες, το HSCT φαίνεται να σταματά παρά να αντιστρέφει τα συμπτώματα της ALD. Ενώ η ψυχική λειτουργία είναι συνήθως σταθεροποιημένη, οι κινητικές λειτουργίες τείνουν να επιδεινώνονται παρά τη θεραπεία. Επιπλέον, σύμφωνα με μελέτη του Νοσοκομείου Necker-Enfants Malades στο Παρίσι, ο κίνδυνος θανάτου που σχετίζεται με μεταμόσχευση είναι υψηλός. Από τους 14 ενήλικες άνδρες που περιλήφθηκαν στην έρευνα, έξι πέθαναν ως αποτέλεσμα άμεσης μόλυνσης μετά τη μεταμόσχευση.
Θεραπεία αντικατάστασης ορμονών
Δεδομένου ότι η επινεφριδιακή ανεπάρκεια, δηλαδή η νόσος του Addison, δεν μπορεί να αντιστραφεί με μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων, απαιτείται θεραπεία αντικατάστασης ορμονών (HRT) για την αντικατάσταση ορμονών που δεν παράγονται από τα επινεφρίδια.
Ανάλογα με τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων, αυτό μπορεί να περιλαμβάνει:
- Τα στοματικά κορτικοστεροειδή φάρμακα όπως η πρεδνιζόνη ή το Cortef (υδροκορτιζόνη) λαμβάνονται μία έως τρεις φορές ημερησίως
- Η στοματική Florinef (οξική φλουδροκορτιζόνη) λαμβάνεται μία ή δύο φορές την ημέρα
Ενέσεις κορτικοστεροειδών μπορεί να δοθούν εάν δεν μπορείτε να ανεχτείτε τις εκδοχές από του στόματος. Οι παρενέργειες της HRT περιλαμβάνουν:
- Ναυτία
- Πονοκέφαλοι
- Αυπνία
- Η διάθεση αλλάζει
- Αργή επούλωση πληγών
- Μελανιάζει εύκολα
- Μυϊκή αδυναμία
- Εμμηνορροϊκές αλλαγές
- Σπασμοί
- Υψηλή πίεση του αίματος
- Οστεοπόρωση
- Γλαυκώμα
Το λάδι του Lorenzo
Το λάδι Lorenzo ήταν μια θεραπεία που αναπτύχθηκε από τον Augusto και τη Michaela Odone το 1985 ως μια τελευταία προσπάθεια να θεραπεύσει τον γιο τους, Lorenzo, ο οποίος είχε ήδη βιώσει σοβαρά εγκεφαλικά συμπτώματα της ALD. Η θεραπεία, αποτελούμενη από κραμβέλαιο και ελαιόλαδο, θεωρήθηκε αρχικά ότι σταμάτησε, και μάλιστα αντιστρέφει, την πορεία της νόσου.
Ενώ το λάδι Lorenzo μπορεί, στην πραγματικότητα, να ομαλοποιήσει τις συγκεντρώσεις VLCFA στο αίμα, η χρήση του δεν έχει αποδειχθεί ότι επιβραδύνει τη νευρολογική επιδείνωση ή βελτιώνει τη λειτουργία των επινεφριδίων. Αυτό υποδηλώνει ότι το VLCFA παίζει λιγότερο ρόλο στην πρόοδο της νόσου μόλις έχει διαπιστωθεί.
Επιπλέον, δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι το λάδι Lorenzo μπορεί είτε να αποτρέψει είτε να καθυστερήσει την ανάπτυξη της ALD σε άτομα με μετάλλαξη ABCD1 που δεν έχουν συμπτώματα, υπογραμμίζοντας περαιτέρω πόσο πρέπει να μάθουμε για την ασθένεια.